在第14届中国肺癌高峰论坛上，吉林省肿瘤医院程颖教授报告了“中国肺癌免疫治疗临床试验：现状、反思和创新”。首先程教授回顾了在肺癌领域几种PD-1/PD-L抑制剂各自的研究策略和发展趋势，概况了国际药物在中国开展的肺癌研究及中国免疫靶向药物的相关研究，剖析了目前中国肺癌免疫靶向研究与国际的差距（图1），对免疫靶向治疗标志物选择面临的挑战，中国人群在免疫靶向治疗中与西方人群的差异，以及免疫靶向治疗如何优化等问题进行反思。最后她对“中国肺癌免疫治疗临床研究如何扭转劣势，后来居上提出创新性建议：寻找中国人群PD-L1最佳cutoff值；PD-L1检测在中国需要尽早落地；开展更符合中国人群的临床研究（例如针对EGFR突变人群的研究）；探索单一标志物到多个标志物联合的综合评价体系；探索IO联合治疗策略（IO＋化疗、IO＋IO、IO＋放疗、IO＋靶向药物等）；多方携手，搭建顶尖研究框架，使中国研究在肺癌免疫靶向治疗领域占据一席之地。
图1和图2：程颖教授讲课PPT
在《肿瘤瞭望》的采访中，程教授进一步解析了目前FDA批准的免疫检查点抑制剂的共性和差异，免疫联合治疗策略，如何提高免疫治疗效果，以及免疫靶向治疗如何才能安全。
目前FDA已经批准了几种PD-1/PD-L1抗体，这几种疗法有何共同点和差异？选择哪个Check-point抑制剂更好？
程颖教授：目前FDA批准的用于肺癌的免疫靶向治疗有两个PD-1抑制剂Nivolumab、Pembrolizumab以及一个PD-L1抑制剂Atezolizumab。这些免疫检查点抑制剂各有特色，在作用靶点、作用机制、是否需要进行PD-L1检测、二线治疗、一线治疗适应症等方面有所差异。同时这三个药物在肺癌中的研究策略也是不同的。Nivolumab是一个开拓者，最早进行肺癌临床研究， CheckMate 017/ 057研究确立Nivolumab二线治疗晚期NSCLC的地位，随后进行了涵盖NSCLC二线、一线、辅助治疗、单药治疗、联合治疗、PD-L1非选择和PD-L1选择的患者的临床研究，是肺癌免疫靶向治疗的探索者。Pembrolizumab是肺癌免疫靶向治疗中的一匹黑马，获得NSCLC治疗适应症后很快进入一线治疗，而且选择了PD-L1≥50%的人群，研究定位准确，成为唯一获批单药一线治疗PD-L1高表达的患者，目前Pembrolizumab研究策略以联合治疗为主，尤其是与化疗联合。Atezolizumab与Pembrolizumab研究策略相似，获批用于NSCLC二线治疗后研发模式快速过渡到一线治疗和辅助/新辅助，同时结合自家产品优势通过联合治疗寻找突破点。Atezolizumab作用位点是PD-L1，理论上疗效应该更好，毒性低，但临床研究中并未发现Atezolizumab与PD-1抑制剂在疗效和毒性中存在显著的差异。
您怎么看待免疫联合治疗的前景？在您看来，手术、放疗、化疗、靶向、抗血管药物治疗和免疫治疗应当如何有机组合？
程颖教授：免疫治疗是化疗、放疗、手术等传统治疗和分子靶向治疗后的又一重要治疗手段，已经成为国际和国内全瘤种的研究热点。目前PD1/PD-L1抑制剂在NSCLC的有效率大约是20%，如何选择适合进行免疫靶向治疗的人群至关重要。PD-L1表达水平和疗效非常有相关性，为了找出免疫治疗的获益人群，探索PD-L1表达的cutoff值非常关键。在吴一龙教授牵头的一项国内PD-1抑制剂的研究中，研究者设定了PD-L1阴性、1%~25%、25%~50%以及>50%的cutoff值，试图找出中国人群的最佳cutoff值。
联合治疗是另一研究热点。靶向药物之间的联合，化疗与靶向治疗联合，免疫治疗与化疗、靶向药物、抗血管药物、放疗、手术等的联合都是目前重要的探索领域。目前PD1/PD-L1抑制剂单药已成为晚期NSCLC二线治疗新标准；对于PD-L1表达≥50%的NSCLC患者，Pembrolizumab也已成为一线治疗选择。联合治疗倾向在一线治疗开展，在PD-L1表达相对低的患者中进行。免疫靶向治疗和什么药物联合、联合治疗方案及治疗顺序、药物联合的毒性是应当进一步探索的问题。整体而言，在考虑联合治疗时，一定要谨慎评估治疗的获益及可能的毒副反应；而进行联合治疗时，必须对毒性事件保持警惕，一旦出现，必须及时有效地进行处理。
临床医师该如何应对免疫治疗的毒性反应，提高免疫治疗的安全性？
程颖教授：免疫治疗的毒性与化疗、分子靶向治疗的毒性是不同的，可以涉及皮肤、胃肠道、肝脏、肺、内分泌系统、神经系统等全身各个系统，而且免疫治疗会发生少见的、特殊的毒性反应，包括心肌炎、脑炎、垂体炎、静坐不能等。这些对医生还比较陌生，需要进一步认识和了解。
要提高免疫治疗的安全性，首先医生需要充分了解免疫治疗的毒性。在进行临床研究前对医生进行免疫治疗毒性管理的培训，指导临床医生如何进行免疫相关毒性分级，免疫毒性如何处理。同时，临床医生也要对患者进行教育，使患者治疗前对可能出现的免疫治疗相关毒性有所了解，引起患者对免疫治疗相关毒性的重视，出现不适及时向医生反映、沟通，获得正确的处理和治疗。第二，治疗前医生要对患者的基础情况有全面的了解，询问患者是否有自身免疫性疾病，是否患有间质性肺疾病，对重度吸烟者、PS评分差、年龄大等患者选择免疫靶向治疗时需要慎重。第三，早期发现免疫治疗相关毒性，免疫治疗相关毒性常常是可逆的，早期发现和治疗，能够避免严重不良事件发生，保证免疫治疗的疗效。第四，及时针对毒性进行治疗，一旦开始激素治疗，不要过快停药或减量，激素治疗一个月以上才可能达到一个好的结果，另外联合治疗的毒性可能会更显著，在激素治疗仍不能处理毒性的情况，要及时转换治疗策略。
总之，免疫治疗相关毒性并不如人们想象的少见和轻微，需要像重视疗效一样重视免疫治疗的毒性。
专家简介
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程颖教授
吉林省肿瘤医院院长
吉林省肿瘤研究所所长
吉林省抗癌协会理事会理事长
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
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