肝癌患者肝切除术后复发率高，5 年复发率大约在 50%～80%，制约了手术的疗效，BCLC分期中晚期（B或C期）患者的中位生存期仅为11-20个月。索拉非尼是目前晚期肝癌一线治疗成功的抗血管生成靶向药物，然而关于索拉非尼是否可以减少肝癌根治术后复发还存在争议。总之，中晚期肝细胞癌患者正面临缺医少药的困境，亟需探索新的治疗药物。

 

　　阿帕替尼在肝癌术后复发患者中创造了惊喜

 

　　甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的1.1类创新药物，也是晚期胃癌标准治疗失败后的小分子抗血管生成治疗靶向药物，为化疗失败的患者提供了新的药物治疗方案，阿帕替尼也一直致力于探索其在晚期肝癌中的疗效。张倜教授在他的报告中分享了阿帕替尼在中晚期肝癌患者中的治疗经验。

 

　　针对肝癌根治术后复发的人群，临床下一步选择有哪些？张倜教授报告了一例典型的病例。该患者肝癌根治术后复发，表现为肝内多发占位，介入联合索拉非尼治疗使疾病得到控制（SD）后，给予射频消融治疗，后期索拉非尼耐药后入组瑞戈非尼临床试验，疾病再次得到有效控制13个月后出现进展，此时患者总生存时间（OS）已达66个月。此后，患者虽接受了干扰素α的治疗，但还是出现了肝内播散、肺转移和腹腔转移。这种情况对医生和患者来说，似乎已经黔驴技穷，濒临绝望。然而，患者尝试接受阿帕替尼治疗3个月后，肝内播散灶部分消失，腹腔转移肿瘤部分消失，肺转移瘤进一步缩小。目前，患者OS大于78个月，阿帕替尼PFS超过12个月，不得不说这是一个奇迹。然而这在临床还并非偶然现象，另一例肝癌术后+射频术后+索拉非尼+介入术后进展，出现肝内播散患者阿帕替尼治疗1.5个月后，肝内转移肿瘤也有所缩小。

 

　　这两例患者提示我们，索拉非尼耐药后，阿帕替尼二线治疗有效！那么阿帕替尼用于肝癌术后复发患者的一线治疗效果如何呢？张教授介绍了一例术后肝内复发并伴淋巴结转移的患者，2次介入治疗无效后，因经济能力有限，拒绝接受索拉非尼的治疗，尝试给予阿帕替尼，4个月后腹膜后转移肿瘤影像学评估结果为部分缓解。另一例术后腹膜后淋巴结转移的患者阿帕替尼治疗后淋巴结从4cm缩小至1.7cm，AFP明显降低。

 

　　阿帕替尼初治晚期HCC再添佳绩

 

　　除肝癌术后复发的患者外，阿帕替尼用于初治的晚期肝癌的疗效如何呢？令人惊喜的是，针对一例合并门静脉及肠系膜上静脉癌栓、黄疸和腹水的肝癌患者，一线阿帕替尼治疗3个月后，原发灶和癌栓均有缩小，疗效评价为SD，无进展生存时间已超过12个月。

 

 

　　小结

 

　　从以上几例病例来看，阿帕替尼无论是用于初治或肝癌术后复发的患者的一线或二线治疗都显示了疗效，且针对淋巴转移的患者也表现出疾病控制。虽然总体例数有限，但这些绝不仅仅是偶然现象。SHARP、ORIENTAL等试验结果显示，索拉非尼用于晚期肝癌患者的部分缓解率（PR）较低，仅达2%-3.3%。相比之下，这几例晚期肝癌患者经阿帕替尼治疗后疗效显著，患者症状减轻、病灶得到有效控制、甲胎蛋白下降，疾病控制效果较好。张教授认为阿帕替尼抗血管生成治疗在晚期肝癌中的应用前景广阔，值得进一步探索。

 

 

　　《肿瘤瞭望》：手术切除是目前肝癌的主要治疗方法，但是由于术后复发较为常见，使得患者预后不良。请问患者肝癌术后的高危因素有哪些呢？

 

　　张倜教授：微血管癌栓、大血管癌栓、肿瘤病灶多发和肿瘤病灶直径较大等均是肝癌术后复发的常见高危因素，目前仍缺乏有效手段预防肝癌术后复发。

 

　　《肿瘤瞭望》：多项研究表明，VEGF过表达及其信号通路的激活在肿瘤进展和血管生成中发挥重要作用。请问目前抗血管生成药物在肝癌中的应用进展如何？相关的重要研究有哪些？

 

　　张倜教授：VEGF通路在肿瘤血管生成中发挥重要作用。目前，索拉非尼是唯一公认有效的肝癌靶向药物，作用机理主要是抑制血管生成。除索拉非尼外，由上海中山医院牵头的抗血管生成药物干扰素α临床试验证实，其对肝癌术后复发转移的患者有一定疗效，但临床上发现干扰素治疗肝癌的有效率并未达到预期效果，相关进一步研究也在进行中。

 

　　在国际上，几乎所有靶向药物对肝癌的效果都不尽如人意，与肺癌、结直肠癌相比，可供肝癌患者选择的靶向药物极少，如VEGF抑制剂贝伐珠单抗对胃癌、肠癌等诸多肿瘤有效，但在肝癌患者中获益不明显。仅有两种抗血管生成靶向药物取得了一些阳性结果。新型靶向药物瑞格非尼的III期临床研究数据表明，对索拉非尼耐药的晚期肝癌患者有效。2014年ASCO报道，阿帕替尼Ⅱ期临床研究数据证实，二线治疗晚期肝癌患者有效，相关Ⅲ期临床研究仍在进行中，期待结果能带给我们更多惊喜。

 

　　张倜教授：既往肝癌合并微血管癌栓也较为常见，但重视不够。在中国抗癌协会牵头领导下，病理诊断领域得到进一步规范，微血管癌栓诊出率得到较大提高。临床上约20%-30%患者术前未发现血管侵犯，但术后证实存在mVI。mVI与肝癌复发转移密切相关，是肝癌预后的重要因素。前期STORM临床研究数据显示，早期肝癌采用索拉非尼未能达到预防肝癌患者肿瘤复发和转移的效果。入组患者为BCLC-A期或0期肝癌患者，部分患者已经发生微血管侵犯，但总体数据未能显示索拉非尼的预期疗效，若将研究数据细分可能进一步明确索拉非尼的预防效果。总之，虽然微血管侵犯的危害众所周知，但目前仍未有可以预防肝癌复发、转移，或降低肝癌复发、转移风险的有效药物出现。

 

　　《肿瘤瞭望》：今年是艾坦两周年，艾坦在肝癌领域发展过程如何？未来您对艾坦有何展望？

 

　　张倜教授：早期艾坦主要应用于胃癌领域，在胃癌的二、三线治疗方面均取得了一定的成果，相关研究已经在ASCO会议及《Journal of Clinical Oncology》上发表。后来，艾坦在肝癌领域的应用也开展了探索性研究。原因如下：一、肝癌与胃癌、肠癌、胆管癌和胰腺癌等其它肿瘤相比，血供更为丰富，艾坦作用机制是抗血管生成，理论上可能对肝癌患者疗效更显著，但还缺乏严谨的临床研究数据证实。二、目前为止，可供肝癌患者选择的抗血管生成药物屈指可数。雷莫芦单抗和贝伐珠单抗相关研究数据均显示，肝癌患者无明显获益。虽然艾坦相关研究数据较少，但是经索拉非尼治疗耐药后的患者采用艾坦治疗发现有“神奇”疗效，未来艾坦的研究结果值得期待。临床上部分患者发生疾病进展后应用索拉非尼、介入治疗无效，然而经艾坦治疗后疗效显著，患者症状减轻、病灶得到有效控制、甲胎蛋白下降等，显示良好的疾病控制效果。SHARP、ORIENTAL等试验结果显示，患者疾病控制率较高，但部分缓解率（PR）较低，仅达2%-3.3%。通过几十例患者的临床数据分析发现，艾坦疾病控制率、特别是PR远不止此，这极大提高了临床治疗肝癌的信心。未来若能够经过严格设计的临床试验证实艾坦对肝癌患者有效，则有可能在肝癌领域开辟新的天地。

 

　　《肿瘤瞭望》：索拉非尼在肝癌治疗上的治疗成果有目共睹，在国际上已经得到了认可。您可以讲一下艾坦相对索拉非尼有什么优势呢？

 

　　张倜教授：目前，尚未有明确的研究数据证实艾坦相对索拉非尼疗效更好，仅有少量临床病例显示，艾坦治疗效果似乎并不劣于索拉非尼，未来还需要设计严格的随机对照临床试验，通过收集、分析相关研究数据后，才能对艾坦在肝癌治疗成效得出结论。通常情况下，临床研究设计应该是索拉非尼治疗失败后肝癌患者再采用艾坦作为二线药物观察其有效性。我个人建议，如果Ⅱ、Ⅲ期研究数据证实艾坦二线治疗有效，可以进一步将艾坦作为一线治疗药物开展临床研究。若艾坦相关研究证实肝癌患者能够显著获益，将提高中国制药在国际上的知名度，为国产制药争光。未来对于艾坦在肝癌治疗中的应用前景，我个人非常期待。