欧洲血液协会（EHA）第29届年会于2024年6月13日至16日在西班牙马德里举办。此会议为欧洲血液学领域规模最大的国际盛会，每年吸引众多国际知名专家学者参与，共同分享与探讨血液学领域的创新理念、最新科学研究及临床研究成果。为深入了解慢性粒细胞性白血病（CML）领域的最新研究成果，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀四川大学华西医院朱焕玲教授进行深度解读。

 

 

PONATINIB AND 5-AZACYTIDINE FOR THE TREATMENT OF CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA IN MYELOID BLAST CRISIS.RESULTS OF THE PONAZA TRIAL(NCT03895671)

 

 

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗使绝大多少CML患者长期处于慢性期（CP）。极小部分（每年1.5%）病例进展为慢粒急髓变（MBC）或初诊即为急变。急变患者通常需要接受强化化疗联合第二代或第三代TKIs，序贯异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），估计总生存率为40%。PONAZA即泊那替尼联合阿扎胞苷（PON+AZA）治疗CML急髓变的一项研究。

 

 

研究旨在检验ON+AZA治疗CML急髓变患者的疗效和安全性。

 

 

根据2022年WHO分类修正后的定义，MBC被定义为（骨髓或血液中≥20%的原始细胞，或髓外原始细胞增殖）。入组患者为年龄≥18岁的CML-BC，无未控制的高血压、高危血管闭塞性疾病及II~IV期心衰。主要终点为2年的总生存率（OS）。PONAZA SEQ辅助研究同时观察BCR::ABL1之外的其他突变。诱导治疗3个周期（28 d），PON 45 mg/d+AZA 75 mg/m²/d SCx7 d。达血液学缓解时PON减量为30 mg/d，达主要分子学反应（MMR）时PON减量至15 mg/d。AZA最长可使用24个月，PON继续使用直到病情进展。对于符合条件患者，建议行allo-HSCT。

 

 

2019年6月至2023年8月，共纳入19名患者。中位年龄为63岁（范围：19～83岁）。10例初诊即为CML-BC，9例TKI治疗中出现进展，中位TKI治疗时间为19.3个月。6例患者的原始细胞为20%~30%，13例>30%。4例有主要细胞遗传学异常（ACAs），2例有7号染色体单体，1例亚二倍体，4例有次要的ACA，8例患者没有ACA。在13例检测到ABL1突变的患者中，1例为T315I，1例为G250E。通过二代测序（NGS），13例患者中有10例（77%）检测到ABL1激酶结构域之外的突变，包括RUNX1（n=2）、ASXL1（n=5）、TET2（n=2）、TP53（n=2）、DNMT3A（n=1）、PHF6（n=1）。在1例49岁女性患者中，发现RUNX1胚系突变，并伴有DDX54突变。

 

3/4级严重不良事件（SAEs）包括：4例心血管事件（2例高血压，1例房颤和1例QTc延长）；4例发热性中性粒细胞减少，1例胸腔积液，1例胰腺炎，1例致死性脓毒症和1例肿瘤溶解综合征。诱导治疗后，14例（73.6%）达到完全缓解（CR），中位BCR：：ABL1国际标准（IS）值为1.14%（范围：0%-13%)。7名患者接受allo-SCT（中位移植时间6.3个月)。在中位随访31个月后，中位OS未达到。2年的OS为64.8%（95%CI：37.5-85.5）。研究显示，原始细胞<30%和无主要ACA的患者有更好的生存趋势。

 

 

AZA和PON联合治疗是所有年龄段CML-BC的一种高效治疗方案。两年OS达到64.8%。不良事件为中度事件，允许门诊治疗。半数对治疗有反应的患者成功过渡到移植。NGS分析显示，大多数MBC病例与BCR::ABL1激酶域之外的突变有关。

 

 

朱焕玲教授：众所周知，传统的CML治疗手段通常是强化化疗，待转入慢性期后，序贯进行allo-HSCT。然而，即便在TKIs时代，每年仍有1.5%的患者面临急变的风险，这部分患者尤其需要我们的关注。PONAZA试验探索了泊那替尼和阿扎胞苷联合治疗CML急髓变患者的潜力。这项研究不仅在治疗策略上进行了创新，更在分子层面为我们提供了深刻的见解。

 

通过二代测序NGS技术，该研究发现在13名患者中有77%存在ABL1基因之外的突变，包括RUNX1、ASXL1、TET2、TP53、DNMT3A和PHF6，它们均为预后不良的因素。疗效方面，14名患者达到了CR，CR率达到了73.6%，这一比例高于一些目前的化疗方案。这些达到CR的患者，其中位BCR::ABL1 IS值为1.14%，显示出良好的治疗效果。更值得一提的是，其中7名患者成功接受了allo-HSCT，中位移植时间为CR后约半年。经过31个月的中位随访期，这些患者的中位生存期尚未达到，而两年OS率达到了64.8%，这一结果对于这类患者群体来说是非常积极的，特别是对于那些原始细胞低于30%且没有主要细胞遗传学异常（ACAs）的患者，他们的生存结果更为乐观。在安全性方面，研究记录了与治疗相关的不良事件，包括心血管事件（高血压、房颤、QTc延长）和发热性中性粒细胞减少症等，为我们提供了关于联合治疗方案安全性的重要信息。

 

PONAZA试验的成果不仅证实了泊那替尼联合阿扎胞苷作为CML急变期患者高效治疗方案的潜力，更为未来的临床实践提供了宝贵的参考。考虑到这两种药物的可获得性和门诊治疗的便利性，这一联合治疗方案无疑是一个极具吸引力的选择。随着更多类似研究的开展和临床应用的推广，我们期待能够为患者带来更多的治疗选择和更好的生活质量。

 

SUSTRENIM TRIAL:SUSTAINED DEEP MOLECULAR RESPONSE AND TFR RATE IN THE LONG-TERM FOLLOW-UP

 

 

TFR已经成为CML治疗的最终终点，但是，实现持续的深层分子反应（DMR）和TFR最佳方法仍然是一个值得讨论的问题。2016年启动的国际多中心、前瞻性、随机、双臂SUSTRENIM试验，旨在评估新诊断的CP-CML患者随机到尼洛替尼（NIL）或伊马替尼（IM）治疗组，IM组未达最佳反应则转换至NIL组的DMR和TFR率。根据Sokal评分将患者进行分层。治疗3年内达到MR4.0以上，并在治疗第4年结束前保持这一水平的患者，可以考虑进入停药阶段。

 

 

本分析的目的是报告两组中符合停药条件的患者比例以及停止治疗1年后的TFR率。

 

 

使用Fisher精确检验或Wilcoxon检验比较符合停药条件的患者及其基线特征（例如年龄、性别、ELTS和Sokal评分、BCR::ABL1亚型）与未维持MR4.0的患者。使用Kaplan Meier方法分析TKI停药后12个月TFR的成功概率。在无事件生存（EFS）分析中，事件被定义为分子学复发（定义为失去MR3.0或确认失去MR3.0）、进展和死亡。

 

 

在448例接受随机分配的患者中，有314例（70%）患者在分析时至少经历了48个月的观察期，且TFR情况可评估。其中，IM组为154例，NIL组为160例。总体上，35%的患者可持续维持MR4.0（连续4次均为MR4.0），IM组56例（36%），NIL组54例（33.7%）。根据ELTS评分（80%vs 47.7%，P<0.0001）和Sokal评分（53%vs 35.7%，P=0.002）发现，持续的MR4.0与低疾病风险相关。两组在年龄（P=0.27）、性别（P=0.07）和BCR：ABL1亚型（P=0.24）方面均无显著差异。IM组有62例（40%）患者交叉至NIL组，其中46例患者在研究前12个月交叉至NIL组，16例患者在第1年后交叉至NIL组。在12个月时，NIL组的TFR率为81.8%（95%CI：71.1-94.1），IM组的TFR率为65.5%（95%CI：52.1-82.2）（P=0.14）。

 

 

长期随访的初步评估显示，两组的停药率相似（IMA组56例，NIL组54例）。在治疗早期和晚期，因疗效不理想从IM转为NIL的患者，并未增加研究符合停药条件的比例。目前12个月时的TFR率，虽然优于NIL组（81.8%vs 65.5%），但与IM组相比没有统计学意义。

 

朱焕玲教授：现如今在CML的治疗中，TFR已成为医生和患者共同期望的最终目标。然而，实现TFR的最佳途径和停药方案仍待进一步明确。2016年启动的SUSTRENIM试验旨在评估新诊断的CML患者在接受二代药物NIL或一代药物IM治疗后的分子学反应深度和TFR率。

 

该研究对新诊断的CML患者进行了随机分配，一组接受NIL治疗，另一组接受IM治疗。若IM治疗组在治疗过程中未达到最佳疗效，患者有机会转换至NIL治疗组。研究根据Sokal评分和ELTS评分对患者进行分层，并设定了在三年内达到MR4.0以上分子反应并至少维持一年的目标，作为考虑进入停药阶段的条件。本次报道则主要关注了患者停药的比例以及停药后一年内的TFR率。

 

该研究共纳入了448例患者，两组病例数基本相当。70%的患者完成了长达48个月的观察期，这一长期观察为我们提供了宝贵的数据。总体来看，35%的患者达到了持续的MR4.0，即连续四次分子检测均达到MR4.0深度的分子反应。具体到两组数据，IM组和NIL组的表现相当。此外，根据ELTS评分和Sokal评分，持续的MR4.0与低疾病风险显著相关，提示我们在治疗决策中应考虑患者的疾病风险评分。长期随访结果显示，两组的停药率和TFR率相当。尽管NIL组在数字上高于IM组，但统计学上的差异并不明显。这一结果提示我们，无论使用哪种TKI药物，只要患者能够达到停药的标准，其停药后的成功率基本上是相似的。

 

因此，SUSTRENIM试验的长期随访结果为我们提供了关于CML治疗策略的重要见解，为临床医生在选择治疗方案时提供了灵活性，可以根据患者的具体情况，选择一代或二代TKI药物，以实现最佳的治疗效果和TFR目标。

 

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