当地时间10月23日下午，在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的第三场主席专场（Presidential 3）中，TROPION-Lung01、TROPION-Breast01两项Ⅲ期临床试验相继以LBA（Late breaking abstract）形式C位登场，引起大会热烈讨论和关注。这两项研究分别为新型抗体偶联药物（ADC）Datopatamab deruxtecan（Dato-DXd）用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、晚期HR+/HER2-或低表达乳腺癌的二线/后线治疗提供了高质量的循证医学证据。
编者按：当地时间10月23日下午，在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的第三场主席专场（Presidential 3）中，TROPION-Lung01、TROPION-Breast01两项Ⅲ期临床试验相继以LBA（Late breaking abstract）形式C位登场，引起大会热烈讨论和关注。这两项研究分别为新型抗体偶联药物（ADC）Datopatamab deruxtecan（Dato-DXd）用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、晚期HR+/HER2-或低表达乳腺癌的二线/后线治疗提供了高质量的循证医学证据。
TROPION-Lung01研究：首个ADC治疗肺癌Ⅲ期阳性结果，Dato-DXd以同类首创（FIC）TROP2 ADC领航晚期肺癌ADC治疗
尽管免疫和靶向一线治疗极大改善了NSCLC患者预后，但整体而言，在伴或不伴驱动基因组变异（AGA）晚期NSCLC患者中，都存在耐药的难题，特别是不伴AGA的患者中，面临免疫治疗后无药可用的困境，后线治疗均有待进一步突破，大多数患者仅能接受疗效有限、毒副作用大的化疗。近年来各类新型ADC在肺癌领域的多项初步研究显示其疗效和安全性相较化疗更优，而Dato-DXd作为NSCLC领域的同类首创（first-in-class）TROP2 ADC，也是首个在肺癌领域获得Ⅲ期阳性结果的ADC药物。
TROPION-Lung01是一项全球性、随机、多中心、开放标签的3期试验，旨在评估Dato-DXd（6.0mg/kg，q3w）对比多西他赛（75 mg/m2，q3w）治疗至少接受过一种既往疗法的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性，该研究入组患者为ⅢB或Ⅳ期的晚期/转移性NSCLC，伴或不伴AGA，且至少接受过1-2种全身治疗，其中驱动基因阴性患者既往接受过以基于铂类的化疗和抗PD-1/PD-L1联合或序贯治疗；AGA阳性患者接受过基于铂类的化疗和靶向治疗。研究设置了双主要终点，即盲法独立中心审查（BICR）的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）以及安全性等。
△TROPION-Lung01研究设计
共有604例患者（Dato-DXd组299例，多西他赛组305例）纳入全分析集（FAS），Dato-DXd组和多西他赛组分别有43.1%和42%既往接受过≥2线全身治疗；分别有78%和77%的肿瘤组织学为非鳞NSCLC（nsq-NSCLC），22%和23%为鳞状NSCLC（sq-NSCLC）；两组患者均有17%携带AGA；
△TROPION-Lung01研究患者基线特征
在ITT人群中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位PFS分别为4.4个月和3.7个月，Dato-DXd组患者的疾病进展或死亡风险相较于多西他赛组显著降低25%（HR 0.75，95%CI：0.62~0.91，P=0.004）。Dato-DXd组患者确认的ORR为26.4%，相较于多西他赛组（12.8%）提高一倍。
△TROPION-Lung01研究PFS结果
Dato-DXd在nsq-NSCLC人群中观察到令人惊喜的临床获益，患者具有更长的中位PFS（5.6 vs 3.7个月），进展或死亡风险降低37%（HR 0.63；95%CI：0.51~0.78）；Dato-DXd组确认的ORR为31.2%，包括4例完全缓解（CR）患者，多西他赛组ORR为12.8%，没有观察到CR患者；
△TROPION-Lung01研究根据组织学分层的PFS
在安全性方面，该研究未发现Dato-DXd存在新的安全信号。相较于多西他赛组，Dato-DXd组患者的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率（25%vs 41%）更低，Dato-DXd组患者导致剂量减少的TRAEs（20%vs 29%）和导致治疗中止的TRAEs（8%vs 12%）发生率更低。
△TROPION-Lung01研究整体安全性汇总
上述研究结果显示，TROPION-Lung01研究达到了主要终点之一，Dato-DXd可相较于多西他赛显著改善此类患者的PFS，尤其是nsq-NSCLC的PFS临床获益令人惊喜；而且Dato-DXd具有更好的安全性和耐受性，≥3级TAREs和导致减剂量或停药的TRAEs发生率更低。这些结果支持Dato-DXd作为晚期NSCLC的临床治疗选择。
TROPION-Breast01研究：Dato-DXd的首个乳腺癌Ⅲ期研究，展现Trop-2 ADC乳腺癌领域最优（BiC）治疗实力
HR阳性、HER2低表达或阴性（即传统定义的HR+/HER2-）是乳腺癌最常见的亚型，占确诊病例的65%以上。内分泌治疗是此类患者首选的方案，尤其近年来CDK4/6i的出现给HR+的患者带来了前所未有的生存和生活治疗的提高。但是在接受初始CDK4/6i±内分泌治疗后仍会发生耐药，肿瘤进展后的治疗选择局限仅有化疗，而近年来靶向HER2、Torp-2的新型ADC提供了新的治疗选择。TROPION-Breast01研究是Dato-DXd第一个在乳腺癌领域的Ⅲ期研究，研究结果展现了Dato-DXd在乳腺癌治疗中Trop-2 ADC同类最优（BiC）的治疗实力。
这是一项全球、随机、多中心、开放标签的3期临床试验，旨在评估Dato-DXd（6.0mg/kg，q3w）对比研究者选择的单药化疗（ICC，艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）的疗效和安全性，入组患者为既往内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗（必须至少接受过1-2线化疗）的不可手术切除或转移性HR阳性、HER2低表达或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌。该研究同样采用双主要研究终点设计，分别为BICR评估的PFS以及OS。关键次要终点包括ORR、研究者评估的PFS和安全性等。
△TROPION-Breast01研究设计
研究共入组732例患者（Dato-DXd组365例，ICC组367例）。基线特征如下图所示，两组患者基线保持平衡，Dato-DXd组和ICC组既往接受过1线/2线治疗的比例分别为82%/18%和61%/38%；既往接受过CDK4/6i治疗的比例分别为82%/18%和78%/22%。
△TROPION-Breast01研究基线特征
至数据截止时（2023年7月17日），Dato-DXd组和ICC组中分别有93例和39例患者仍在接受治疗。Dato-DXd组和ICC组患者的中位PFS分别为6.9个月和4.9个月，Dato-DXd组患者的疾病进展或死亡风险相较于ICC组显著降低37%（HR 0.63，95%CI：0.52~0.76；P＜0.0001）。亚组分析显示，不同亚组患者的PFS获益趋势一致。
△TROPION-Breast01研究PFS（BICR评估）
△TROPION-Breast01研究亚组患者PFS
Dato-DXd组和ICC组的ORR分别为36.4%和22.9%；OS数据尚未成熟，已观察到Dato-DXd组的获益趋势（HR 0.84，95%CI：0.62~1.14）。
△TROPION-Breast01研究ORR和OS结果
与ICC组相比，Dato-DXd组患者的≥3级TRAEs（21%vs 45%）以及导致剂量减少的TRAEs（21%vs 30%）发生率更低。Dato-DXd组有9例（3%）患者发生不同级别的ILD，仅有1例为3级ILD。
△TROPION-Breast01研究整体疗效总结
上述研究结果显示，TROPION-Breast01研究达到了主要终点之一，Dato-DXd可相较于ICC显著改善此类患者的PFS，不同亚组获益趋势一致；同时Dato-DXd具有更好的安全性和耐受性，≥3级TAREs发生率更低。这些结果支持Dato-DXd作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的全新潜在治疗选择。
Trop-2 ADC：下一个“造星厂牌”
新一代抗体偶联药物带来了令人瞩目的“ADC效应”，众多新型靶点的ADC正在开展临床研究，其中Trop-2 ADC领域涌现不少颇具潜力的新秀。Trop-2（人滋养细胞表面糖蛋白抗原-2）是广泛表达于各种人类上皮细胞癌的细胞表面糖蛋白，包括肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌和前列腺癌等。在肺腺癌和鳞癌中，Trop-2高表达率可分别达64%和75%，在乳腺癌中的高表达率则可达90%以上。因此，Trop-2已成为ADC研发的热门靶点。
Dato-DXd是由人源化Trop-2 IgG1单克隆抗体，通过可裂解的四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷DXd偶联而成，具有：有效载荷活性高，优化药物抗体比（DAR≈4），有效载荷的系统半衰期短，循环稳定且可选择性裂解的连接子，以及抗肿瘤“旁观者效应”等药物优势。
1/2期TROPION-PanTumor01研究剂量扩展阶段纳入了NSCLC、乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌、食管癌等多种实体瘤，目前报道Dato-DXd在NSCLC、三阴性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌展现了积极的抗肿瘤活性，同时多个三期注册临床研究也在同步开展中（TROPION-Breast 02/03/04）、TROPION-Lung 07/08等。本次ESMO大会带来的两项3期研究则创造了更多“第一”，将对肺癌和乳腺癌的临床实践产生积极影响。
总结和展望
肺癌和乳腺癌长期以来高居全球癌症发病率的榜一和榜二，Dato-DXd带来的突破性治疗进展，将为全球肺癌和乳腺癌患者提供新的治疗选择。此次ESMO大会报道的TROPION-Lung01、TROPION-Breast01两项3期，有望进一步改变临床实践。与此同时，多项Dato-DXd单药或联合免疫治疗的研究正在开展中，并将向晚期一线治疗、早期新辅助和辅助治疗拓展，进一步扩大治疗获益人群。
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