由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）于9月9-12日在新加坡召开。《肿瘤瞭望》选取2023 WCLC报道的重要研究，邀请国内大咖专家予以点评。本文介绍复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授对COSINR研究发现的见解和思考。
编者按：由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）于9月9-12日在新加坡召开。《肿瘤瞭望》选取2023 WCLC报道的重要研究，邀请国内大咖专家予以点评。本文介绍复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授对COSINR研究发现的见解和思考。
OA22.03-The Addition of Multisite SBRT to Ipilimumab and Nivolumab in First Line Metastatic NSCLC:The COSINR Trial
COSINR研究：多部位SBRT联合伊匹木单抗＋纳武利尤单抗双免方案用于转移性非小细胞肺癌一线治疗
▍背景
CheckMate 227研究确立了伊匹木单抗＋纳武利尤单抗用于IV期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的地位，中位总生存期（OS）为17.1个月。立体定向放射治疗（SBRT）可实现较高的转移控制率，并且可通过细胞减灭术和防止现有疾病部位的早期进展增效免疫治疗，而实现持久改善预后的效果。研究者设计了一项I期研究以评估SBRT联合伊匹木单抗＋纳武利尤单抗在转移性NSCLC一线治疗中的安全性和有效性。
▍方法
初治患者接受1~4等中心SBRT。并非所有转移瘤都接受照射，>65cc病灶被部分照射。COSINR研究允许脑转移患者入组，大于3mm脑转移患者入组前接受治疗。SBRT剂量因解剖部位而异（范围：30~50Gy/3~5次）。在进行SBRT的同时接受双免药物第一个周期的治疗，或放疗完成后至多7天时接受双免治疗。免疫治疗持续至多两年或直至疾病进展。
▍结果
研究筛选了97例患者，最终75例患者入组COSINR研究，并接受SBRT和至少一个周期的免疫治疗。患者的中位年龄为65岁，55%为男性，45%为女性。患者的肿瘤组织学类型包括腺癌（n=55，73%）、鳞癌（n=13，17%）和其他类型（n=7，9%）。4例（5.3%）患者出现剂量限制性毒性（均为3级肺炎）。分别有35例（46.7%）、24例（32%）和14例（18.7%）患者的PD-L1表达为0%、1~49%和≥50%，2例（2.7%）患者的PD-L1状态未知。分别有24例（32%）有脑转移，12例（16%）患者有肝转移。
- 72例患者接受一次影像学随访并评估疗效。最佳客观缓解（BOR）为：4例（5.6%）完全缓解、35例（48.6%）部分缓解、9例（12.5%）疾病稳定、24例（33.3%）疾病进展。客观缓解率（ORR）为54.2%，疾病控制率（DCR）为66.7%。
- 中位无进展生存期（PFS）为5.7个月（95%CI 4.4~11个月）。中位OS为34个月（95%CI 17~42个月）。
- 肝转移（P=0.761）或脑转移状态（P=0.240）对患者的PFS没有影响。PD-L1≥1%患者的中位PFS更优（11个月vs 4.1个月，P=0.008）。PD-L1≥1%和PD-L1阴性患者的ORR分别为67.5%和36.7%（P=0.042），中位OS分别为38个月vs 16个月（P=0.097）。
- 仅1例患者在接受放射治疗的转移灶中出现首次进展。8例（16%）患者仅在基线未照射病灶出现首次进展。40例（81.6%）患者出现新的颅内或颅外转移。
▍结论
多部位SBRT＋双免疗法用于广泛转移NSCLC一线治疗显示出良好的耐受性。在PD-L1表达阴性占比较高的患者中，中位OS为34个月，数据令人鼓舞。未来需要进一步开展前瞻性研究，对这些发现进行验证；研究将进行放射组学和血浆相关分析以指导治疗选择。
朱正飞教授点评
放疗与免疫治疗的相互协同作用已被很多基础试验所证实。临床上，已有两项随机对照III期临床研究显示局部晚期NSCLC患者在传统放化疗的基础上进行免疫巩固治疗有明显的生存获益。相比于传统放疗，SBRT有放疗范围小，单次剂量高，以及正常组织保护好的特点，有很多理论和基础研究提示SBRT与免疫治疗联合更具优势。近期在《柳叶刀》主刊发表的来自于美国安德森癌症中心张玉蛟教授的一项随机对照II期临床研究结果也提示了这一点，这项研究旨在早期初治或孤立性肺实质复发且淋巴结阴性NSCLC患者中比较SBRT联合免疫治疗（PD-1抗体，纳武利尤单抗）与单独SBRT治疗的疗效，结果显示联合组显著提高了患者的4年无事件生存率，且毒性可耐受。
在晚期NSCLC，已有SBRT联合免疫治疗相应探索的报道，总体来说这些研究的样本量都不大，以PD-(L)1抗体药物治疗的研究居多，多数研究实施的是单个病灶的SBRT治疗。今年WCLC报道的COSINR研究相比于既往报道的研究主要有两个特点：（1）采用的免疫治疗是两种免疫检查点抑制剂的联合治疗，免疫药物为伊匹木单抗（CTLA-4抗体）和纳武利尤单抗（PD-1抗体）；（2）可接受1-4个等中心SBRT，而不是只对单个病灶放疗。
COSINR研究共有75例患者入组，初步研究结果正如其结论所描述的：多部位SBRT＋双免疗法在NSCLC一线治疗中显示出良好的耐受性。在PD-L1表达阴性占比较高人群中，总生存OS结果令人鼓舞（中位OS为34个月）。
在晚期NSCLC放疗联合免疫的研究中，在2022年曾有一项采用双免药物（CTLA-4抗体替西木单抗+PD-L1抗体度伐利尤单抗）的报道（Lancet Oncol.2022;23(2):279-291.），结果并没有显示与SBRT联合的优势。这两项研究样本量均不大，其入组患者的差异，不同药物的差异，还有单病灶与多病灶放疗的差异等，都可能是导致研究结论不一致的原因，但COSINR鼓舞人心的OS结果提示可行进一步前瞻性研究进行验证。
朱正飞教授
复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主任医师
复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心主任
博士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
中国医药教育学会肿瘤放疗专委会副主任委员
上海市医学会放射治疗专业委员会青年委员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
入选上海市浦江人才计划，上海市卫健委“医苑新星”杰出青年医学人才计划
获上海市抗癌科技奖一等奖（第一完成人）
MD.Anderson肿瘤中心访问学者
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