编者按：由中国抗癌协会和中国抗癌协会整合肺癌委员会（筹）主办的2024CACA整合肺癌大会于2024年10月25-26日在珠海隆重召开。大会以“聚力整合·引领未来”为主题，汇聚了国内肺部肿瘤领域的专家学者，围绕肺部肿瘤相关的热点和难点话题，展开深度和广度兼具的学术交流。大会期间，《肿瘤瞭望》特邀首都医科大学附属北京胸科医院林根教授接受采访，分享非小细胞肺癌领域免疫治疗临床实践现状及免疫治疗继发性耐药应对策略探索进展。

 

林根教授：的确，免疫治疗重塑了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。主要体现在如下几方面：首先，对于驱动基因阴性肺腺癌及肺鳞癌患者，化疗联合免疫治疗已成为其一线标准治疗方案，如PD-L1高表达（PD-L1大于等于50%）患者仅使用PD-1/L1抑制剂单药进行治疗即可获得很好的疗效，此外，双免联合方案亦在临床实践中表现突出。二线治疗中，对于既往没有接受过免疫治疗的患者，免疫治疗可作为二线治疗非常好的治疗选择。由此可见，免疫治疗已经作为此类患者的治疗基石。

 

其次，针对驱动基因阳性的患者，仍然有机会接受免疫治疗，特别是靶向治疗耐药后的患者，如EGFR三代药物均耐药的患者可选择免疫联合化疗加减抗血管生成药物的治疗模式，因此，对于此类患者免疫治疗已经积累了非常高级别的循证医学证据并且奠定了非常好的临床实践基础。

 

林根教授：免疫治疗继发性耐药问题一直是临床痛点，目前尚缺乏标准治疗策略。主要原因在于：首先，目前对免疫治疗继发性耐药的定义存在争议，如现有的三个国际共识，分别为癌症免疫治疗协会（SITC）在2020年对晚期肿瘤免疫检查点抑制剂治疗原发性耐药和获得性耐药进行了定义、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在2021年更新了非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗获得性耐药的临床定义、我国2023年组织领域临床专家编写制定的《非小细胞肺癌免疫治疗继发性耐药的临床定义共识》中对免疫抑制剂继发性耐药进行临床定义。由此可见，在不同临床场景中，建立免疫抑制剂继发性耐药界定标准对明确患者免疫治疗获益情况及后续临床策略的制定实施至关重要。其中值得一提的是，三个国际共识对免疫治疗继发性耐药中免疫治疗获益的界定存在差异的。其中对于免疫治疗有效的患者因各种原因停药后多长时间可被认定为免疫治疗继发性耐药？SITC共识中表示停药3个月以上即可被认定，而ESMO及我国制定的共识中需停药6个月以上方可认定为免疫治疗继发性耐药。相关标准界定需遵循循证医学证据支持，患者因各种原因停药超过6个月以上，可考虑因为药代动力学相关原因药效消失引发疾病进展，患者可接受免疫治疗再挑战，后续再发生疾病进展的情况下方可被认定为免疫治疗继发性耐药，反之若再次获得很好疗效，则不认为是耐药。若停药小于六个月发生疾病进展，再次接受免疫治疗则很少有患者可实现获益，因此，6个月的时间节点是界定免疫治疗继发性耐药非常重要的参数。

 

此外，既往免疫治疗继发性耐药是基于单药治疗策略定义的，但如今免疫联合治疗已成为一线标准治疗方案，如何界定免疫联合治疗获益在上述共识中仍存在差异。在SITC共识中，接受免疫联合治疗PFS超过6个月即界定为获益，发生疾病进展即被界定为免疫治疗继发性耐药，但无法以此判断患者临床获益是否来源于联合方案中的免疫治疗药物。因此，对于免疫联合治疗中免疫获益的界定是一个非常关键的内容。若时间阈值定制的较宽，容易错纳入免疫原发性耐药患者。ESMO没有对免疫联合治疗获益标准进行界定，在此方面，我国发布的共识中，与SITC有本质区别，我们将接受一线化疗联合免疫治疗后PFS超过18个月的患者、二线治疗中将接受免疫联合化疗后PFS 12个月以上的患者，认定为从免疫治疗中实现获益，原因在于相应时间节点接受化疗实现获益的患者以寥寥无几，因此，可被认定多数患者是从免疫治疗中获益的，在此标准下纳入的患者发生耐药为免疫治疗继发性耐药的可能性大大提升。

 

第二，近年对于免疫治疗继发性耐药机制探索已取得很多进展，但仍未实现临床转化。因为实现临床转化落地必备三个要素包括：首先，机制层面认识，所明确的耐药机制必须在众多耐药机制中占有很高的权重，是免疫治疗继发性耐药的主要因素。其次，需要通过相关的临床指征或生物标志物对耐药机制进行表征，明确患者人群特征。最后，治疗药物的发现。三要素缺一不可，但目前为止，免疫治疗继发性耐药相关探索以上三点均缺乏有力的数据支撑。现有临床应对策略均为不基于机制的探索，包括免疫治疗再挑战、放免联合治疗、化疗联合免疫治疗、ADC药物等等，可谓乱象纷呈。目前，机制层面探索相较于既往已有诸多进展，多数集中在肿瘤抗原的消失或变更、抗原递呈途径缺陷等等。此外，还有T细胞中共抑制分子的表达升高，包括TIM-3、LAG-3、VISTA等，导致T细胞无法识别活化从而引发耐药。

 

由此引发思考，从机制层面，免疫治疗继发性耐药与靶向治疗耐药有何区别？靶向治疗药物作用机制为利用药物或其他治疗手段特异性地作用于肿瘤细胞的关键分子通路，从而抑制肿瘤细胞的生长、扩散和存活，耐药主要原因为肿瘤细胞因素导致下游通路再次活化。免疫治疗是通过的PD-1/PD-L1检查点通路激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。因此，未来其耐药机制探索多集中在T细胞上，去探索T细胞不能识别肿瘤、杀伤肿瘤、T细胞耗竭的原因，即免疫治疗继发性耐药的核心机制。除此之外，还包括巨噬细胞、NK细胞等。

 

林根教授：首先，精准规范化免疫治疗策略需依靠循证医学证据，在晚期NSCLC患者中，一线单药免疫治疗药物选择通常基于PD-L1表达，其次是TMB。PD-L1水平≥1%的部分患者人群可选择单药免疫治疗，TMB较高的患者在免疫治疗中获益较大。此外还包括MSI-H/dMMR，上述3个生物标志物均为免疫单药治疗获益评估可靠的生物标志物。但针对免疫联合治疗，这些生物标志物尚缺乏评估效能。因此，现阶段基于循证医学证据，可认为所有患者均可进行化疗联合免疫治疗策略，可作为标准治疗手段，但距离精准免疫治疗仍存在相当大的差距。