编者按：ASCO 2023是全球最大的肿瘤盛会，每年有超过4万余人参与探讨学科前沿技术，并分享最新诊疗方案。今年的ASCO年会于2023年6月2-6日于美国芝加哥举行，会议期间公布了肾癌领域的多项重磅口头报告和壁报讨论研究，《肿瘤瞭望》特别邀请北京大学肿瘤医院盛锡楠教授总结肾癌治疗领域的最新进展，以飨读者。

 

 

中高危肾癌术后，随着KEYNOTE-564研究点燃了辅助免疫治疗的希望，但随后的辅助免疫治疗却未能延续奇迹，IMMOTION 010、PROSPER、CheckMate 914研究接连折戟。今年ASCO报道的CheckMate 914亚组分析，或可为后来者带来些许启示。

 

CheckMate 914试验为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于中高危肾癌术后辅助治疗的随机对照3期临床研究，其中A部分采用安慰剂作为对照，纳入的肾癌人群为根治性/部分肾切除术后边缘阴性＞4周且≤12周；组织学为肾透明细胞癌；pT2a（G 3/4级）N0M0、T2b-T4（任合并何级别）N0M0或任何pT（任何级别）N1M0；无病灶残留/转移。在去年ESMO会议公布结果表明，与安慰剂相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）并未改善患者的无病生存期（DFS）^[1]。本次会议公布了该研究的亚组分析结果以及相关探索性分析^[2]，包括TNM分期、Fuhrman分级、肉瘤样特征（是/否）、PD-L1表达和NIVO+IPI治疗周期数（≤6个周期[1–2剂IPI]vs＞6个周期[3–4剂IPI]）。结果显示：816例患者随机进行NIVO+IPI（N=405）或安慰剂（N=411）辅助治疗。在37.0个月中位随访时，亚组分析表明，相比于安慰剂，肉瘤样分化特征或PD-L1表达≥1%的受试者能从NIVO+IPI辅助免疫治疗中获益。

 

关于治疗周期数方面，与NIVO+IPI治疗周期数≤6个周期的患者相比，治疗时间>6个周期受试者的DFS具有改善趋势。分析NIVO+IPI治疗≤6个周期的102例患者，其中3%具有肉瘤样特征，20%为Fuhrman 4级；治疗终止原因主要为药物毒性（75%）、再看这102例患者的安全性分析，35%发生了1-2级AE事件，≥3级的患者为63%；31%的患者因1-2级AE事件而停止治疗，因≥3级AE事件停药的患者为44%。

 

 

点评：中高危肾癌的辅助治疗近二十年开展了多项大型临床研究，大部分都为阴性结果，以PD-1/L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂从作用机制方面，更适合开展辅助治疗预防肿瘤的复发转移，但众多免疫辅助临床研究中，仅帕博利珠单抗用于中高危肾癌的KDEYNOTE-564临床研究获得成功，其他临床研究，换成PD-L1单抗或双免疫联合，并未成功，原因可能是多方面的，此次CheckMate 914研究的亚组分析带来一些启示。这些亚组分析数据提示越高危的患者，如肉瘤样分化等，越能从免疫辅助治疗中获益，这也是多项临床研究一致的结论，而双免疫治疗，无论是既往晚期患者，还是此项临床研究，治疗相关的不良事件仍然是面临的挑战，而且因此安全性事件，影响了治疗周期数，使得辅助治疗获益受到影响。

 

 

晚期肾透明细胞癌一线治疗已经是免疫联合治疗群雄逐鹿的时代，CheckMate 214、CheckMate 9ER、KEYNOTE 426、CLEAR、CheckMate 9ER等随机对照3期临床研究均已实现主要终点PFS阳性结果，OS也有不同程度获益。随着后续治疗药物的丰富，如何进行精细化选择，初始治疗能否带来长期生存的获益，都是临床关注的问题。此次ASCO大会报道了CLEAR研究的4年长期随访生存结果以及KEYNOTE-426的5年长期生存随访的结果。

 

 

CLEAR研究是一项仑伐替尼联合怕玻璃珠单抗与舒尼替尼对照用于晚期肾透明细胞癌的随机对照3期临床研究，既往结果已经显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗（L+P）治疗aRCC患者可获得临床意义和统计学意义的PFS（主要终点）和OS改善，并且相对于舒尼替尼（S）一线治疗可改善ORR^[5]，本次会议报告了4年随访的OS分析结果^[5]，结果显示L+P组的中位生存时间达到53.7个月，舒尼替尼治疗组的中位生存时间达到54.3个月，相对于S组，L+P组仍具有OS获益优势（HR=0.79，95％CI：0.63–0.99）。基于MSKCC危险分层分析，中高危患者L+P组具有显著的OS获益（HR=0.74，95％CI：0.57–0.96），而低危患者中，两组并未达到显著的OS差异（HR=0.94，95%CI：0.58–1.52）。

 

 

无进展生存时间方面，L+P组PFS获益仍优于S组，两组分别达到23.9与9.2个月（HR=0.47，95％CI：0.38–0.57）。基于MSKCC危险分层分析，低危患者中L+P组的PFS获益优于S组，分别达到28.6与12.9个月（HR=0.50，95％CI：0.35–0.71），中高危患者中L+P组的PFS获益同样显著优于S组，分别达到22.1与5.9个月（HR=0.43，95％CI：0.34–0.55）。对于ORR而言，L+P获益（71.3％；CR 18.3％）相较于S组（36.7％；CR 4.8％）更优（RR=1.94，95％CI：1.67–2.26）。L+P组与S组后续治疗中分别有56（15.8％）例和195（54.6％）例分别接受了PD-1/PD-L1检查点抑制剂。L+P组PFS2更长（43.3 vs 25.9个月；HR=0.63，95％CI：0.51–0.77）。≥3级的治疗相关不良事件分别为74.1％和60.3％。研究表明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在OS、PFS、ORR和CR方面持续展示出比舒尼替尼更好的临床获益。

 

 

 

KEYNOTE 426研究是晚期肾癌领域第一项靶向药物与免疫联合与常规靶向治疗对照的随机对照临床研究，2019年ASCO-GU会议报告了其初步结果，显示阿昔替尼联合帕博利珠单抗较舒尼替尼能够显著改善无进展生存时间与客观有效率，改写了晚期肾癌一线治疗的临床实践，本次大会公布了该研究的五年生存随访^[3]。

 

此次长期随访的数据显示，PFS、ORR和DOR等数据基本上与既往报道一致，主要在OS方面有所变化，阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗组的中位生存时间达到47.2个月，舒尼替尼治疗组达到40.8个月，5年OS率分别为41.9%和37.1%；相对于舒尼替尼治疗组，阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗具有生存获益（HR=0.84，95％CI：0.71–0.99）。无进展生存分析方面：阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗组达到15.7个月，舒尼替尼治疗组达到11.1个月，两组具有统计学差异（HR=0.69，95％CI：0.59–0.81）。

 

基于MSKCC危险分层分析，中高危患者联合治疗组具有显著的OS获益以及PFS获益，而低危患者中，无论是总生存，还是无进展生存时间，联合免疫治疗组未能获得显著性差异，特别是阿昔替尼联合帕博利珠单抗联合治疗组与舒尼替尼组的中位OS分别为60.3月62.4个月（HR=1.10，95%CI：0.79–1.54）。

 

 

点评：这两项晚期肾癌一线免疫联合靶向的3期临床研究比较具有代表性，KEYNOTE 426研究是第一项靶向联合的研究，另外CLEAR研究中靶向联合免疫取得的疗效数据是目前最佳的，推动并改写了晚期肾癌一线治疗选择。对于晚期肾透明细胞癌的一线治疗，毫无疑问，免疫联合治疗成为主要选择，免疫联合能够改善客观有效率与无进展生存时间，但对于总生存影响如何，这些3期临床研究陆续更新了长期随访，晚期肾癌的一线治疗中位生存时间得到改善与提高，已经达到4-5年，因此免疫联合带来了总体疗效的提高，但是否所有患者均适合，是否进行分层治疗，这两项的临床研究长期生存随访，已经给出了一个很清晰的信号，对于危险分层为低危的晚期肾透明细胞癌，免疫联合靶向并不具有绝对优势，尤其总生存方面，与单纯抗血管靶向治疗比较，似乎相当，因此提示我们，对于低危患者，单纯靶向治疗仍然是一项重要的选择。这就说明晚期肾透明细胞癌一线治疗分层治疗策略的重要性，其次，晚期肾癌一线治疗失败后的选择越来越多，序贯治疗提高了总生存时间，合理选择与优化长程治疗也越来越重要。

 

 

非透明细胞癌（nccRCC）犹如“垃圾桶”，病理类型复杂。由于缺乏治疗靶点患者预后较差；而且发病率较低、病例数少，前瞻性临床试验乏善可陈。去年ESMO报道的仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期非透明细胞癌一线治疗的KEYNOTE B61研究，提示免疫联合靶向治疗一线治疗晚期非透明细胞癌带来疗效的提高，突破了既往单纯靶向治疗的疗效瓶颈，此次ASCO会议更新了这项临床研究的长期随访。

 

 

KEYNOTE-B61研究是一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期非透明细胞癌一线治疗的，单臂II期临床研究，既往报道147例患者随访8.2个月的数据，该联合方案的ORR和DCR分别为47.6%和79.3%，6个月PFS和OS率分别为72.3%和87.8%^[6]。本次报告分析了该研究完整患者队列的长期随访结果^[7]。

 

此次分析的患者比上次增加了11例（n=158），中位随访时间约15个月，总体上ORR、DCR等疗效与上次分析的结果相似（见下图），ORR和DCR分别为49%和82%，且乳头状（49%）、嫌色细胞（28%）、未分类（52%）、Xp11.2易位（67%）等不同组织类型均有不错的ORR。中位PFS和OS分别为17.9个月（95%CI，13.5-NR）和NR（95%CI，NR-NR）（数据尚未成熟）；1年PFS和OS分别为63%和82%。

 

 

 

2022年ESMO会议报道了卡博替尼联合双免疫用于晚期中高危肾透明细胞癌一线治疗的随机对照Ⅲ期COSMIC-313研究证实卡博替尼联合NIVO＋IPI（C＋N＋I）的三药方案用于ccRCC可以改善PFS和OS，本次ASCO大会报道了一项C＋N＋I用于晚期非透明细胞癌的多中心、前瞻性、单臂、2期试验^[9]。给药方案（先4个周期C＋N＋I诱导治疗/其中N＋I为q3w，然后C＋N维持治疗/其中N改为q4w）和基线特征如下图所示。研究共入组39例患者，其中乳头状20例（51.3%）、嫌色细胞11例（28.2%）、基因易位5例（12.8%）、其他2例（5.1%）、未分类1例（2.6%）；低危10例（25.6%）、中位22例（56.4%）、高危7例（17.9%）；大多数患者（34/39）没有接受过既往治疗。

 

 

中位随访10.4个月，39例可评估患者中，有13例（34%）N＋I≤2个周期、9例（23%）3个周期、17例（44%）4个周期；共有24例患者接受了NIVO维持治疗（其中15例接受了4个周期N＋I诱导治疗）；有28例（72%）患者发生卡博替尼剂量减半至20mg qd、7例（18%）减至20mg隔日。在这39例患者中，有7例（18%）患者达到PR，而且7例患者均为一线治疗（PR率为21%）。6个月和1年PFS率分别为68%和51%，1年OS率为79%。常见的≥3级TRAEs为ALT升高（36%）、AST（23%）、心脏毒性（10%）以及血小板降低、低钠血症、高血压、肌酐升高、乏力、口腔黏膜炎（均为5%）。没有发生5级不良事件。

 

 

点评：晚期非透明细胞癌的治疗是临床工作的难点，其治疗总是参考透明细胞癌的治疗，最近几年陆续公布了几项免疫联合靶向治疗的临床研究，显示靶向联合免疫可以取得不粗的疗效，无论是客观有效率，还是无进展生存时间，都要高于既往单药靶向治疗。2021年ASCO会议报告了一项卡博替尼联合纳武单抗用于非透明细胞癌的小样本II研究显示可以高达47.5%的客观有效率，中位PFS达到12.5个月，但样本量仅为40例，而今年公布了KEYNOTE-B61研究，已经是目前最大样本量的晚期非透明细胞癌研究，共入组158例患者，结果有效率与无进展生存时间都与卡博替尼联合免疫临床研究相当，甚至更高，但看到另外一项卡博替尼联合双免疫的2期临床研究，疗效数据却一般，仔细发现三药组合带来治疗相关的3-4级不良事件高达74%，仅有44%完成了双免疫治疗，或许不良事件影响了治疗时间，或许导致疗效未达理想。因此对于临床实践，晚期非透明细胞癌的一线治疗，越来越倾向于卡博替尼或仑伐替尼与PD-1单抗的联合，特别是乳头状肾细胞癌，当然对于非透明细胞癌，由于种类众多，未来根据不同病理类型，可能会采取不同的治疗。

 

 

参考文献：

1.Motzer R J，Russo P，Gruenwald V，et al.LBA4 Adjuvant nivolumab plus ipilimumab(NIVO+IPI)vs placebo(PBO)for localized renal cell carcinoma(RCC)at high risk of relapse after nephrectomy:Results from the randomized，phase III CheckMate 914 trial[J].Annals of Oncology，2022，33:S1430.

 

2.Motzer R J，Russo P，Grünwald V，et al.Adjuvant nivolumab plus ipilimumab vs placebo for patients with localized renal cell carcinoma at high risk of relapse after nephrectomy:Subgroup analyses from the phase 3 CheckMate 914(part A)trial[J].J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4506).

 

3.Burotto M，Powles T，Escudier B，et al.Nivolumab plus cabozantinib vs sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma(aRCC):3-year follow-up from the phase 3 CheckMate 9ER trial[J].J Clin Oncol 41，2023(suppl 17;abstr LBA4501).

 

4.Motzer R，Alekseev B，Rha S Y，et al.Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma[J].New England Journal of Medicine，2021，384(14):1289-1300.

 

5.Motzer R J，Porta C，Eto M，et al.Final prespecified overall survival(OS)analysis of CLEAR:4-year follow-up of lenvatinib plus pembrolizumab(L+P)vs sunitinib(S)in patients(pts)with advanced renal cell carcinoma(aRCC)[J].J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4502)

 

6.Albiges L，Gurney H P，Atduev V，et al.1448O Phase II KEYNOTE-B61 study of pembrolizumab(Pembro)+lenvatinib(Lenva)as first-line treatment for non-clear cell renal cell carcinoma(nccRCC)[J].Annals of Oncology，2022，33:S1204-S1205.

 

7.Lee C H，Gurney H，Atduev V，et al.First-line lenvatinib+pembrolizumab treatment across non-clear cell renal cell carcinomas:Results of the phase 2 KEYNOTE-B61 study[J].J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4518).

 

8.Labaki C，Bakouny Z，Lemelin A，et al.Efficacy of first-line(1L)immunotherapy(IO)-based regimens in patients with sarcomatoid and/or rhabdoid(S/R)metastatic non-clear cell renal cell carcinoma(nccRCC):Results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium(IMDC)[J].J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4519).

 

9.McGregor B A，Huang J，Xie W，et al.Phase II study of cabozantinib(Cabo)with nivolumab(Nivo)and ipilimumab(Ipi)in advanced renal cell carcinoma with variant histologies(RCCvh)[J].J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4520).