编者按：肾细胞癌（RCC）是泌尿系统最常见恶性肿瘤之一，近年来免疫联合治疗策略在RCC领域的成功探索不断推进其治疗格局发生变化，免疫靶向治疗也因此成为晚期肾癌的国际一线标准治疗。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日~17日在西班牙巴塞罗那召开。在当地时间9月15日的泌尿肿瘤（非前列腺癌）简短口头报告专场，北京大学肿瘤医院盛锡楠教授就“Anlotinib in combined with anti-PD-L1 antibody Benmelstobart(TQB2450)versus sunitinib in first-line treatment of advanced renal cell carcinoma(RCC)-A randomized，open-label，phase III study(ETER100)”研究发表口头报告，这是本次ESMO年会中泌尿肿瘤领域入选的唯一一项中国LBA研究。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》邀请盛锡楠教授，围绕我国晚期肾癌诊疗现状、靶免联合在晚期肾癌中的生存获益与安全性等热点问题进行深入阐述。

 

盛锡楠教授：我国晚期肾癌的诊疗在过去几年中取得了显著的进步。从国内外指南来看，晚期肾癌的治疗已经进入了一个免疫联合的时代。然而，在具体的治疗策略上，国内外指南仍有所差异。

 

在国内，我们根据CSCO肾癌诊疗指南进行危险分层，中危和高危的RCC患者更倾向于接受免疫联合治疗，而低危患者则可能推荐单独的靶向药物治疗。这一策略的制定得益于大量临床实验的数据支持，包括我们参与的RENOTORCH研究及其它3期临床研究的亚组分析，均显示中高危人群能从免疫联合治疗中显著获益。同时，基于药物的可及性，我们更加精细地根据患者的危险分层来制定治疗方案。

 

对于一线免疫联合或靶向治疗失败后的患者，国内外指南在这一方面的差异并不明显。在国内，由于多数患者在一线治疗中已接受过靶向药物，因此，当单纯靶向药物治疗失败后，基于CONCEPT研究的结果，我们推荐如伏罗尼布联合依维莫司等治疗方案给治疗失败后的患者，或者倾向于采用多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如阿昔替尼、仑伐替尼等联合PD-1单抗的治疗方案。

 

值得注意的是，国外大部分患者已接受一线免疫联合治疗，这一趋势在国内也逐渐增加。然而，对于这类患者后续的治疗，无论是国内还是国外，都缺乏高等级循证医学证据的推荐。目前，HIF-2α抑制剂贝组替凡（belzutifan）已在国外上市，而国内尚不可及。随着CONTACT-03等研究的公布，我们可以看到，对于免疫联合治疗失败后的患者，更多倾向于采用TKI单药治疗。在国外，卡博替尼等新型TKI药物可能作为首选，而在国内，我们可能更倾向于尝试靶向药物的联合治疗，如伏罗尼布联合依维莫司或仑伐替尼联合依维莫司等。

 

总体而言，国内晚期肾癌的治疗现状正在不断进步，但我们也面临许多未满足的需求。例如，三线、四线治疗仍缺乏标准推荐，药物可及性虽然增加，但选择难度也随之增大。同时，非药物治疗手段和局部治疗手段也在不断丰富，为晚期肾癌患者提供了更多治疗选择。此外，国内新药研发也聚焦于晚期肾癌，包括抗血管生成TKI药物、HIF-2α抑制剂以及细胞免疫治疗等，未来有望为晚期肾癌患者带来更好的治疗效果。随着医疗技术的不断进步和医生对晚期肾癌的更多关注，我们有理由相信这一领域将取得更加显著的进展。

 

盛锡楠教授：我在大会报告了一项随机、开放标签、3期试验ETER100的中期分析结果，该试验比较了安罗替尼联合PD-L1单抗贝莫苏拜单抗（TQB2450）对比舒尼替尼作为晚期肾细胞癌（RCC）患者一线治疗的效果。受试者以1:1的比例随机分配，接受贝莫苏拜单抗（1200mg）每3周静脉注射一次联合安罗替尼（12mg）每日口服一次（2周用药/1周停药），或舒尼替尼（50mg）每日口服一次（4周用药/2周停药）。主要终点是根据RECIST 1.1版本由盲态独立中心审查评估的无进展生存期（PFS）。

 

共531名受试者被随机分组：266名接受安罗替尼联合贝莫苏拜单抗治疗，265名接受舒尼替尼治疗。截至2024年1月31日，在平均随访19.52个月后，靶免联合组显著延长了PFS（风险比HR 0.53[95%CI 0.42-0.67]；P<0.0001；中位PFS 18.96个月vs 9.76个月），并提高了总缓解率（ORR）（71.59%vs 25.10%；P<0.0001）。上述结果与国内外相关类似研究结论基本一致。目前中期分析生成的数据还没有完全成熟，但总体上更有利于联合免疫治疗组。

 

在这项临床研究中，我们观察到了免疫治疗与抗血管生成靶向药物联合应用的生存获益。值得注意的是，国内外多项研究已普遍表明，此类联合疗法能够改善患者的总生存时间（OS）。作为PD-L1单抗的一种，贝莫苏拜单抗与国际上已探索的阿特利珠单抗与TKI联合方案相类似，虽然在随机对照临床试验中，PD-L1单抗联合的OS数据并未如PD-1单抗联合TKI那般显著，但业界仍对PD-L1单抗与TKI联合疗法的OS数据抱有高度期待，期望未来能获取最终的OS数据。

 

当前的研究结果已明确显示，免疫疗法联合TKI对于晚期肾癌患者的总生存期具有显著的延长作用，这一发现强调了免疫联合疗法在晚期肾癌治疗中的重要地位。然而，我们也应认识到，要全面提升晚期肾癌患者的预后，单纯依赖一线治疗是不够的。合理的序贯治疗策略、以及多学科综合治疗手段的恰当应用同样至关重要。这些综合措施的共同作用，才能更有效地改善晚期肾癌患者的整体生存状况。

 

盛锡楠教授：在ETER100研究中，我们采用了安罗替尼与PDL-1单抗贝莫苏拜单抗的联合治疗方案。对于抗血管生成的TKI药物及其类似药物如阿昔替尼、仑伐替尼等，临床已有了较为深入的了解和丰富的使用经验，因此对其单独使用的安全性有一定的把握。

 

关于PD-1/PD-L1单抗引起的免疫相关不良反应，临床医生同样具备丰富的处理经验。在贝莫苏拜单抗与安罗替尼联合使用的情况下，根据目前初期的临床数据，其主要不良反应谱与以往其他类似联合研究的结果相似，主要集中在高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、腹泻等方面。同时，也存在一定比例的免疫相关不良反应，如免疫性甲状腺炎、免疫性肌炎、免疫性肝炎等。

 

尽管这种联合疗法看似新颖，但由于临床医生在处理这些药物不良反应方面已积累了丰富经验，因此，对于不良反应的管理，我们预期能够较好地应对。

 

盛锡楠教授：针对晚期肾癌的治疗，尽管当前已有多种药物选择，但仍存在诸多未满足的临床需求。我们的探索方向主要集中在以下几个方面：

 

一是优化一线治疗策略：在晚期肾癌的一线治疗中，中高危患者更倾向于免疫联合治疗，而低危患者则更常选用靶向药物，我们计划探索在低危患者中采用更强效的靶向抗血管联合治疗方案，以评估其是否能为这部分患者带来更佳的治疗效果。在北京大学肿瘤医院郭军教授的引领下，我们已开展AK112与PM8002等双抗的研究。我们期望这些新型双抗药物能在低危人群中展现出良好的疗效数据，为晚期肾癌的治疗提供新的选择。

 

二是探索国内原研HIF-2α抑制剂的临床研究：鉴于HIF-2α抑制剂在国外已成为多线治疗失败后的治疗选择，但国内尚未上市，我们正积极寻找并研究类似药物，以期将其引入国内晚期肾癌的治疗中。同时，我们也在开展相应的临床研究，以评估其在国内患者中的疗效和安全性。

 

三是探索非透明细胞癌治疗难题：非透明细胞癌的治疗仍是国内外临床工作的难点。为了应对这一挑战，我们计划进一步分析非透明细胞癌的生物学特点，针对其特异性生物学行为开展相应的治疗研究。这将有助于我们更精准地制定治疗方案，提高患者的治疗效果和生存质量。