抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）由细胞毒性药物与抗体通过连接子偶联形成，既有抗体的高靶向性，又有化疗药的强杀伤力。随着ADC药物的广泛使用，ADC的安全性逐渐引起了医生和患者的关注。不久前ESMO BC 2023大会报道了DESTINY-Breast04（DB04）研究详细安全性分析。《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿晴教授对DB04研究的安全性进行解读，并分享关于ADC药物的安全性管理经验。
编者按：抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）由细胞毒性药物与抗体通过连接子偶联形成，既有抗体的高靶向性，又有化疗药的强杀伤力。随着ADC药物的广泛使用，ADC的安全性逐渐引起了医生和患者的关注。不久前ESMO BC 2023大会报道了DESTINY-Breast04（DB04）研究详细安全性分析。《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿晴教授对DB04研究的安全性进行解读，并分享关于ADC药物的安全性管理经验。
01
HER2低表达研究的缘起与盛行
随着科学研究的进步和对疾病理解的深入，目前可以将人表皮生长因子受体2（HER2）状态分为3类，即HER2阳性（HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+且FISH+）、HER2低表达（HER2 IHC 1+/2+且FISH-）和HER2阴性（HER2 IHC 0）。研究发现HER2低表达患者人数并不少；在激素受体阳性（HR+）患者中，HER2低表达占到63%；而在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，HER2低表达占到34%[1]。
HER2低表达的首次定义源于NSABP B-47临床试验[2]，研究发现与单独化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗未能改善HER2低表达患者的无浸润性疾病生存（IDFS）（5年IDFS率：89.8%vs 89.2%，HR=0.98，95%CI，0.76-1.25，P=0.85）；该结果不受HER2的IHC表达水平、淋巴结累及或HR状态影响，且无远处复发间隔（DRFi）、总生存期（OS）也没有显著获益；提示曲妥珠单抗并不能改善HER2低表达患者的预后。
而I期探索研究DS8201-A-J101[3]则首次证实了T-DXd治疗HER2低表达人群的疗效。该研究共纳入54例HER2低表达患者，分别来自于第1部分、2c和2e队列。这些患者中位治疗线数为7.5线，在既往抗HER2标准治疗失败后接受T-DXd治疗，客观缓解率（ORR）为37%，疾病控制率（DCR）为87%，中位无进展生存期（PFS）达到11.1个月。且T-DXd对IHC 2+和IHC 1+低表达患者均有效。
随后DB04临床试验对T-DXd治疗HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性进行了进一步探索。在2022 ASCO大会上公布的初步结果[4]显示，在HR+患者中，T-DXd治疗组中位无进展生存期（mPFS）相较于研究者选择化疗（TPC）治疗延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月），疾病进展或死亡风险显著降低49%（HR 0.51，95%CI：0.40~0.64，P＜0.001）；总人群的mPFS为9.9个月（HR 0.50，P＜0.0001），mOS为23.4个月（HR 0.64，P=0.0010）。整体上不同亚组患者PFS获益趋势一致，并且T-DXd还延缓了患者生活质量的恶化。对于总体安全性、暴露时间调整后的不良事件（AE）发生率，T-DXd组均优于TPC组。基于卓越的研究成果，目前T-DXd已成为HER2低表达HR+/HR-转移性乳腺癌的新标准治疗。
02
相伴而行，DB04安全性为您保驾护航
在ESMO BC 2023大会中，乳腺癌知名专家Hope S.Rugo再次公布了DB04研究的详细安全性分析结果[5]。
在DB04中，暴露校正发生率（EAIR）可以分析T-DXd和TPC两组之间的暴露持续时间差异；T-DXd组的中位治疗持续时间为8.2个月（0.2-33.3个月），TPC组则为3.5个月（0.3-17.6个月）。T-DXd组任意级别TEAE的EAIR均低于TPC组（1.30 vs 2.66），同时≥3级TEAE更低（0.69 vs 1.82），包括贫血、中性粒细胞减少症、脱发和疲劳，但恶心、呕吐、血小板减少和ILD的EAIR发生率略高于TPC组。
接受T-DXd治疗的患者中，胃肠道和血液相关TEAE的中位至首次事件发生时间（mTTO）通常位于治疗的第1个月内。胃肠道相关TEAE的中位首次事件持续时间（mDUR）为3-10天，而血液相关TEAE的mDUR为8-34天。T-DXd治疗患者的任何级别间质性肺病（ILD）的mTTO和mDUR分别为129天（26~710天）和47天（13~365天）。
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两组治疗方案在第1周期的TEAE发生率较高，此后均有明显下降。T-DXd治疗组中的前三种TEAE为恶心（63.3%）、疲劳（31.5%）和呕吐（22.6%），TPC组前三种TEAE为中性粒细胞减少症（44.8%）、疲劳（30.8）和恶心（19.8%）。
T-DXd组和TPC组的恶心/呕吐事件发生率较高，T-DXd组患者接受止吐预防治疗（189/371，50.9%）的比例高于TPC组（64/172，37.2%）。
T-DXd组与TPC组相比，任意级别的治疗相关中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症发生率较低（12.9%vs 18.0%，0.3%vs 2.9%），需要使用集落刺激因子的比率也更低（6.5%vs 19.2%，0.3%vs 1.2%），与T-DXd组较低的药物中断（9.2%vs 22.7%，0 vs 1.2%）和剂量减少次数（3.0%vs 14.0%，0.3%vs 1.7%）相关。
同时研究也发现，在不同年龄组的患者中，T-DXd组的mPFS均优于TPC组。在＜65岁的患者中，T-DXd组的mPFS高于TPC组5.2个月（9.8个月vs 4.6个月，HR=0.47，95%CI 0.37-0.61）。而在≥65岁人群中，T-DXd组的mPFS也高于TPC组5.2个月（11.4个月vs 6.2个月，HR=0.57，95%CI 0.36-0.89）。且无论是≥65岁还是＜65岁的患者中，T-DXd组的≥3级TEAE发生率均更低。
T-DXd组的45例（12.1%）患者发生ILD，而TPC组有1例（0.6%）。大多数ILD事件为1-2级，其中有3例患者出现了5级的ILD（0.8%）；在数据截止（DCO）之前，T-DXd组中31例（68.9%）患者已经康复、正在康复或部分康复，仍有10例（22.2%）尚未康复。6例1级ILD患者（由研究者评估）恢复后再次接受治疗；其中1例患者发生了第二次ILD事件，再次发生时为2级。
总之，T-DXd的安全性与既往研究一致，并且本次安全性分析结果继续支持T-DXd用于治疗HER2低表达转移患者。
03
呵护有道，ADC类药物的安全性管理
ADC药物具有全新载荷及配比，具有更大的抗肿瘤活性及更广泛的应用场景。目前ADC药物正在蓬勃发展，已经开发出多款ADC药物（如T-DXd、SG、SYD 985、DATO-DXd、Patrituzumab、Ladriatuzumab等），并且其中部分药物先后获批了FDA和NMPA适应症；如T-DXd已经获得FDA批准，用于治疗HER2阳性晚期患者二线治疗及HER2低表达患者治疗；T-DM1先后获得FDA和NMPA批准，用于治疗HER2+晚期患者二线及以上治疗和HER2+早期患者的强化辅助治疗；戈沙妥珠单抗单抗先后获得FDA和NMPA批准，用于TNBC晚期患者的三线治疗。目前，在FDA，T-DXd是唯一获批治疗HER2低表达的ADC药物。
临床研究发现ADC药物仍具有一定的不良反应，因而安全性管理对于药物的持续开发和临床应用至关重要；大多数ADC治疗的严重或剂量限制不良反应是由细胞毒性药物和(或)其代谢物介导的。靶点选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。其中最常见的细胞毒性药物为拓扑异构酶I抑制剂（蒽环类药物）、烷化剂（卡奇霉素）和微管抑制剂（美登素）。这种毒性主要来源于脱靶效应和旁观者效应，目前已经发现的毒副作用包括血小板减少、中性粒细胞减少症和ILD等。
血小板减少的管理
EMILIA临床研究[6]表明，T-DM1治疗期间血小板减少不良反应发生率较高。《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》中对于ADC治疗相关血小板减少的常规对症处理流程如下图所示[7]。建议给药前监测血小板计数；密切监测血小板减少情况并按照血小板减少情况分级处理。血小板减少>2级时给予升血小板药物；4级时可考虑输注血小板，必要时请血液科会诊。
中性粒细胞减少症的管理
ADC含有化疗药物成分，因此均可引起中性粒细胞减少[7]。G-CSF是治疗中性粒细胞减少的常规用药。中性粒细胞减少伴发热或存在重复性感染的患者必须立即开始抗感染治疗。可根据患者风险程度选择经验性抗生素治疗，高危患者需要进行抗真菌预防。
ILD/非感染性肺炎的管理
抗HER2治疗的ADC药物引起的肺损伤具体作用机制尚不明确，不同HER2 ADC相关的肺不良反应在发生率和严重程度方面不同。研究显示，T-DXd导致肺损伤的病理生理机制可能与不依赖于靶点的肺泡巨噬细胞摄取T-DXd有关[7]。《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》中对于ILD或非感染性肺炎的常规对症处理流程如下图所示[7]。在ADC治疗期间，应监测并及时评估呼吸道症状、体征以及影像学相对于基线期的变化，并告知患者可能的风险以及出现症状后立即报告的必要性。一旦疑诊ILD或非感染性肺炎，应严格进行ADC剂量调整或终止用药，并考虑立即开始糖皮质激素治疗，同时请呼吸科和影像科会诊。
总之，不同ADC药物有不同的毒性反应谱，临床实践中需要仔细处理，应做到早期发现、精准评估、及时干预。同时，最佳剂量策略、支持性治疗可以减轻副反应作用，并最大限度地延长治疗持续时间和获益。
瞿晴教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科副主任医师
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海抗癌协会乳腺癌专业青年委员会副主任委员
上海抗癌协会疑难肿瘤专业委员会委员
上海抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海女医师协会乳腺专委会副主任委员
参考文献
1.Schettini.ESMO Breast Cancer Virtual Meeting 2020.Abstr 23P.Slide courtesy of Aleix Prat.
2.Fehrenbacher L，Cecchini RS，Geyer CE Jr，et al.NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+or 2.J Clin Oncol.2020 Feb 10;38(5):444-453.
3.Modi S，Park H，Murthy R K，et al.Antitumor activity and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-low–expressing advanced breast cancer:results from a phase Ib study[J].Journal of Clinical Oncology，2020，38(17):1887-1896.
4.Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer[J].New England Journal of Medicine，2022，387(1):9-20.
5.Rugo H S，Jacot W，Tokunaga E，et al.185O Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):A detailed safety analysis of the randomized，phase III DESTINY-Breast04 trial[J].ESMO Open，2023，8(1).
6.Verma S，Miles D，Gianni L，et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[J].New England journal of medicine，2012，367(19):1783-1791.
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