结直肠癌是一种消化道常见的恶性肿瘤，其中IV期发生远处转移的晚期结直肠癌患者，约95%是MSS/pMMR型。目前部分研究显示，对于后线MSS型mCRC而言，免疫联合抗血管生成药物可以为部分患者带来生存获益。襄阳市中心医院肿瘤科刘荧荧医生分享一例MSS型结肠癌患者的诊疗经过，在斯鲁利单抗联合抗血管生成药物治疗后，无进展生存期（PFS）＞6个月，总生存期(OS)超过48个月，且患者仍在持续获益治疗中。
▌病例作者：刘荧荧医生襄阳市中心医院
▌点评专家：龚志敏教授襄阳市中心医院
摘要：结直肠癌是一种消化道常见的恶性肿瘤，其中IV期发生远处转移的晚期结直肠癌患者，约95%是MSS/pMMR型。目前部分研究显示，对于后线MSS型mCRC而言，免疫联合抗血管生成药物可以为部分患者带来生存获益。襄阳市中心医院肿瘤科刘荧荧医生分享一例MSS型结肠癌患者的诊疗经过，在斯鲁利单抗联合抗血管生成药物治疗后，无进展生存期（PFS）＞6个月，总生存期(OS)超过48个月，且患者仍在持续获益治疗中。
病史简介
▌基本情况：
患者：男，62岁
主诉：发现肝脏多发占位1天
既往史：糖尿病病史
现病史：2019年3月初因血糖控制不佳伴呼吸道感染至我院内分泌科住院，行胸部CT发现肝脏多发占位，PS评分1分，没有特别异常的病例特征。
▌检查情况：
2019-03-14行上腹部增强CT，显示肝内散在的多发圆形稍低密度灶，大小不等，边界欠清晰，较大者直径约5.2cm，其内密度不均，增强扫描病灶周边有强化，内部有更低密度区液化坏死区，考虑转移瘤；胆囊多发结石；双肾多发结石，直径小于0.2cm；扫描范围内结肠肝区管壁增厚，管腔狭窄，增强扫描可见明显强化。
2019-03-18行常规肠镜检查，结肠镜示升结肠新生物性质待查，随后活检示：(升结肠活检物)绒毛状管状腺瘤伴高级别腺上皮内瘤变，局灶癌变，肿瘤标记物检查显示癌胚抗原:89.45ng/m；糖链抗原19-9>1200.00U/L。
后期完善基因检测：KRAS/NRAS/BRAF未检测出突变，且MSS型。
△2019-03-14上腹部（包括肝、胆、脾、胰范围内）平扫+增强
△2019-03-18肠镜检查
△2019-03-18升结肠病理检测
▌诊断结果：
三野MSS型升结肠癌肝转移cT3N1M1b IVB期？
治疗经过
▌一线治疗
2019-03-21至2019-09-02采用化疗+靶向进行治疗，治疗11周期，第1周期采用FOLFIRI方案，第2-11周期FOLFIRI+西妥昔单抗。
2019-09-30至2020-08-20卡培他滨口服维持治疗。
治疗期间于2019-07-13及2019-12-19进行疗效评估，疗效评价PR，建议患者切除原发灶，患者拒绝。CEA、CA199降至正常范围。
局部治疗：2020-09-26复查MRI提示部分病灶较前缩小，部分增大，于2020-10-22至武汉同济医院行“肝脏病灶微波消融术”，后继续口服卡培他滨至2021-5。
▌二线治疗
2021.06-01复查影像学提示肝胃间隙及腹膜后淋巴结较前增大，疗效评价PD。
2021-06-08至2021-12-11采用“贝伐珠单抗+Cap”治疗8个周期。
2021-12-15影像学复查提示疾病进展。
▌三线治疗
2021-12-20至2022-03-21更改化疗方案，采用“贝伐单抗+FOLFOX6方案”进行治疗。
2022-04至2022-07采用“贝伐珠单抗联合卡培他滨”维持治疗4周期，维持治疗期间患者渐感腹胀伴消瘦。
202-08出现肠梗阻，内科治疗效果不佳。
2022-08-29至武汉同济医院行小肠造瘘术。
▌四线治疗
患者出现肠梗阻，考虑病情PD，因此2022-10-06至今采用“斯鲁利单抗（200mg q3w）+呋喹替尼（4mg/d，口服，服3周停1周）”进行治疗，治疗过程中患者一般情况良好，体重增加。
▌病例小结
该例结肠癌患者治疗进程较长，2019年3月确诊升结肠癌并伴随多发肝转移（三野MSS型）。患者一线采用FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗11个周期，疗效评估达到PR，后续采用卡培他滨维持治疗，并于2020年10月进行肝脏病灶微波消融；2021年6月影像学提示疾病进展进入二线治疗，采用贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗8个周期后出现疾病进展，换用化疗方案FOLFOX6继续进行治疗6个周期，后续采用贝伐珠单抗联合卡培他滨进行维持治疗，在维持治疗期间出现肠梗阻，考虑疾病进展，且于2022年8月29日进行小肠造瘘术并进入四线治疗，从2022年10月采用斯鲁利单抗联合呋喹替尼进行治疗至今，PFS超过6个月，患者OS大于49个月。该病例提示对于后线MSS型mCRC患者，斯鲁利单抗联合抗血管生成药物可以为患者带来一定的生存获益。
△患者诊疗过程示意图
专家点评
在转移性结直肠癌中，MSI-H的患者仅占到5%左右，绝大多数患者是微卫星稳定型，即MSS型。MSS型结直肠癌属于免疫豁免型和免疫荒漠型患者群，自身缺乏缺乏效应T细胞，对免疫治疗不敏感，免疫检查点抑制剂难以发挥作用。
在MSS mCRC的免疫治疗策略探索中，靶向药物联合免疫治疗是重要的探索方向，抗血管生成药物是最常用的。免疫联合抗血管生成药物可以进行优势互补，以瑞戈非尼为代表的抗血管生成药物，主要是通过抑制VEGFR信号介导的Treg细胞[1]，以及CSF1R信号介导的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的活性[2]，从而改造免疫微环境，为PD-1抗体激活的杀伤性T细胞更好的发挥作用创造条件。
REGONIVO研究[3]是首个证实既往已接受过2线治疗mCRC患者在后线采用免疫联合抗血管生成药物使患者获益的研究，入组25例患者总体ORR 36%，除1例MSI-H患者，其他MSS患者ORR仍高达33%，mPFS 7.9个月。除此之外抗血管生成药物联合PD-1/L1后线治疗MSS mCRC的研究有瑞戈非尼联合PD-1/L1单抗的REGOMUNE[4]，REGOTORI[5]研究，以及应用呋喹替尼联合信迪利单抗的Ib期研究[6]、帕博利珠单抗联合仑伐替尼的LEAP-005研究[7]等，取得0%-22%ORR，mPFS 2-3个月。
该病例中的三野生MSS型mCRC患者，四线接受斯鲁利单抗联合抗血管生成药物进行治疗，安全性良好，获得PR近期疗效，PFS超过6个月，且目前仍在接受治疗持续获益中。斯鲁利单抗作为自主创新型的PD-1抑制剂，联合抗血管生成药物对晚期MSS肠癌进行治疗，为晚期肠癌的后线治疗提供新的选择。
▌参考文献
1、Shota Fukuoka，et al.2019 ASCO.Abs 2522
2、Hoff S，et al.Immunomodulation by regorafenib alone and in combination with anti PD1 antibody on murine models of colorectal cancer.Ann Oncol 28:v403-v427，2017
3、Fukuoka S，et al.Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer:An Open-Label，Dose-Escalation，and Dose-Expansion Phase Ib Trial(REGONIVO，EPOC1603).J Clin Oncol.2020 Jun 20;38(18):2053-2061.doi:10.1200/JCO.19.03296.Epub 2020 Apr 28.PMID:32343640.
4、Sophie Cousin CAB，et al.2020 ASCO.Abs 4019.
5、Wang F，et al.2020 ESMO.Abs 433P.
6、Ye Guo，et al.2020 ASCO.Abs 2514
7、Gomez-Roca CA，et al.ASCO 2021.Abs 3564
病例作者简介
刘荧荧医生
襄阳市中心医院
华中科技大学同济医学院临床医学硕士、主治医师
擅长消化系统恶性肿瘤的放疗、化疗、靶向、免疫等个体化综合精准治疗
点评专家简介
龚志敏教授
主任医师，医学硕士
襄阳市中心医院肿瘤科副主任，腹部肿瘤I病区主任
湖北省抗癌协会胃癌专业委员会常务委员
CAGG肿瘤学分会放射治疗专业委员会常务委员
湖北省抗癌协会肿瘤心理学专业委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会精准放疗专家委员会委员
湖北省微循环学会肿瘤专业委员会委员
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