第38届欧洲泌尿外科学会年会（EAU23）于2023年3月10日至13日在世界时尚之都意大利米兰召开。EAU年会是欧洲乃至全球最受关注的泌尿外科会议之一，每年吸引全球1万5千余名泌尿外科专家参会。在本次EAU大会上，北京大学第一医院龚侃教授团队有两项肾癌相关的研究入选大会交流，这些研究分别提示：在大片段缺失的VHL综合征患者（Von Hippel-Lindau，VHL）中，首次发病年龄是影响预后的独立危险因素，而且此类患者接受酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）治疗可能效果较好；初始CD4+T细胞和记忆CD4+T细胞可能是VHL综合征相关肾癌的特异性免疫细胞，其浸润水平与VHL蛋白表达及患者预后密切相关。

 

 

研究意义：VHL综合征是由VHL基因胚系突变导致的常染色体显性遗传病，可出现中枢神经血管母细胞瘤、肾癌等多器官肿瘤。大片段缺失是VHL综合征的一种常见突变类型，约占20%~40%，VHL基因不同突变类型之间存在表型异质性，目前对大片段缺失VHL综合征患者的临床特点、预后及肾癌治疗效果研究较少。因此明确VHL综合征患者临床特征、基因型-表型关系及影响预后危险因素对于该部分患者的临床诊治意义重大，为遗传咨询和完善优化VHL综合征监测指南提供理论依据。

 

研究目的：明确大片段缺失VHL综合征患者的临床特点、基因型-表型特点，预后及肾癌治疗效果。

 

研究方法：本研究回顾性分析了来自50个家系的119例大片段缺失VHL综合征患者的临床信息和基因型信息，采用Kaplan-Meier、单因素和多因素COX回归等方法分析了不同组之间基因型-表型关系及影响预后总生存的危险因素，并评估了TKIs治疗VHL综合征相关肾癌的治疗效果。

 

研究结果：60岁之前，119例大片段缺失VHL综合征患者的外显率为95.2%，随访期间有22名患者死亡。其中有2名大片段缺失患者发现同时携带有CHEK2和FLCN基因胚系突变。VHL综合征患者子代相对亲代，具有更早的视网膜血管母细胞瘤首发年龄。VHL基因2号外显子缺失的患者发生肾癌和胰腺病变的年龄更早。伴有BRK1缺失的大片段缺失患者发生肾癌的风险更低。首次发病年龄越小，患者的预后越差。在该部分患者的TKIs治疗过程中，8例患者中的4例（50%）获得部分缓解。

 

研究结论：在大片段缺失VHL综合征患者中，家系代数和2号外显子状态可影响VHL综合征相关病变的发病年龄。患者首次发病年龄是影响该部分患者预后总生存的独立危险因素。大片段缺失VHL综合征患者接受TKIs治疗可能效果较好。该研究结果为临床监测和完善临床指南提供了理论依据。

 

 

研究意义：肿瘤微环境中浸润的免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用对肿瘤的进展至关重要。目前，VHL综合征相关肾癌中免疫细胞浸润特点及其与临床病理和预后的关系尚未明确。因此，明确VHL综合征相关肾癌中的免疫细胞浸润特点，寻找影响患者生存的特异肿瘤浸润免疫细胞，可为开发新疗法提供理论依据。

 

研究目的：明确VHL综合征相关肾癌中免疫细胞浸润特点及其与临床病理和预后的关系。

 

研究方法：收集2010年至2019年于北京大学第一医院泌尿外科确诊并进行手术治疗的VHL综合征相关肾癌患者的样本。对6对新鲜匹配的VHL综合征相关肾癌和癌旁组织进行RNA-Seq测序，利用TIP工具将RNA-Seq数据转换成14种免疫细胞的浸润数据，并进行分析比较。采用免疫组织化学染色方法在54对匹配的VHL综合征肾癌和癌旁组织的石蜡切片中来验证差异浸润免疫细胞表面标志物的表达情况，并分析其与患者临床病理及预后的关系。

研究结果：与癌旁组织相比，VHL综合征相关肾癌中初始CD4+T细胞浸润水平显著下调（0.289±0.009 vs 0.200±0.012，P＜0.001），记忆CD4+T细胞浸润水平显著上调（0.123±0.014 vs 0.222±0.016，P＜0.001）。免疫组织化学染色结果显示，与癌旁组织相比，VHL综合征相关肾癌中CD45RA（初始CD4+T细胞标志物）表达明显降低（50.9±1.9 vs 15.6±0.9，P＜0.001），CD45RO（记忆CD4+T细胞标志物）表达明显升高（22.2±1.1 vs 80.8±4.3，P＜0.001）。此外，CD45RA低表达组和CD45RO高表达组具有更高的组织病理学分级、更晚的肿瘤分期和更低的无病生存率（均P＜0.01）。另外，CD45RA表达与VHL蛋白表达呈正相关（r=0.6933，P＜0.0001），而CD45RO表达与VHL蛋白表达呈负相关（r=-0.6090，P＜0.0001）。

 

研究结论：初始CD4+T细胞和记忆CD4+T细胞可能是VHL综合征相关肾癌中特异性浸润的免疫细胞，且其浸润水平与VHL蛋白的表达和患者的预后密切相关。

 

龚侃教授

主任医师，教授，博士生导师

北京大学泌尿外科研究所副所长

第三批“国家高层次人才特殊支持计划（中组部万人计划）”，科技部中青年科技领军人才。

中国医促会泌尿外科分会副主任委员

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

中国医师协会泌尿外科肿瘤委员会委员

《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南——前列腺癌》编委

曾获中华医学科技奖，教育部科技进步奖，华夏医学科技进步奖。