近期，中山大学肿瘤防治中心陈明远教授团队在国际顶级肿瘤学杂志Journal of Clinical Oncology（JCO；2022年IF：50.717）在线发表研究论文，根据单臂Ⅱ期试验（NCT04586088）的结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在复发性或转移性鼻咽癌患者中具有长期抗肿瘤活性，毒性可控。
近期，中山大学肿瘤防治中心陈明远教授团队在国际顶级肿瘤学杂志Journal of Clinical Oncology（JCO；2022年IF：50.717）在线发表研究论文，根据单臂Ⅱ期试验（NCT04586088）的结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在复发性或转移性鼻咽癌患者中具有长期抗肿瘤活性，毒性可控。
中位随访12.4个月，在52例可评估患者中，确认的总缓解率为65.5%（38例），其中13例达到完全缓解（CR率，22.4%），25例达到部分缓解（PR率，43.1%）[1]。
这是首项评估免疫疗法联合抗血管生成治疗对于复发性或转移性鼻咽癌的抗肿瘤活性和安全性的前瞻性研究。该研究第一作者为丁茜，通讯作者陈明远。
此前，单臂、Ⅱ期POLARIS-02试验（NCT02915432）评估了PD-1抑制剂特瑞普利单抗单药治疗对于复发性或转移性鼻咽癌患者的疗效，缓解率为20.5%，虽然缓解率不高，但缓解是持久的，达到缓解的患者的中位缓解持续（DOR）时间为12.8个月[2]。据报道，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗具有潜在的协同抗肿瘤活性。因此，陈明远教授团队探索了该方案治疗复发性/转移性鼻咽癌（NPC）的活性和安全性。
该研究为开放标签、单臂、Ⅱ期试验，患者纳入标准包括：经组织学证实的鼻咽癌，对至少一种全身化疗方案无效，或在诱导、同步或辅助放化疗后6个月内出现疾病进展；其他主要标准还包括年龄18~70岁，复发性鼻咽癌不适合放射治疗和手术，ECOG PS为0或1，至少有一个可测量的病灶。主要排除标准包括：既往使用免疫治疗或任何靶向VEGF的药物治疗，4周内发生过≥2级的出血，肿瘤侵犯大血管或明显的鼻咽部坏死。
研究主要终点为客观缓解率（ORR），定义为根据RECIST v1.1评估的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。次要终点包括PFS、总生存（OS）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性评估。
结果
2020年10月14日至2021年12月23日，71例患者接受了资格评估，其中58例患者被纳入研究，并接受了一剂研究方案治疗（ITT人群和安全评估集）。在第一次计划的基线后肿瘤评估前后，6例患者在没有任何影像学检查的情况下终止了治疗：1例因消化不良和营养不良拒绝该方案；1例因4级肝功能障碍推迟重新检查，在下一次预约前死亡；1例因当地COVID~19疫情无法接受检查；3例临床恶化与研究方案无关，并于4个月内死亡。因此，仅可评估52例患者的治疗反应情况（图1）。
25例（43.1%）患者仅有局部复发，18例（31.0%）患者仅有远处转移，15例（25.9%）患者同时有局部复发和转移。所有患者既往接受至少一种系统治疗，其中10例（17.2%）接受了≥2线的治疗。
至数据截止日期（2022年6月2日），中位随访时间为12.4个月（范围为2.1~19.9个月）。29例患者（48.3%）停止了研究治疗，其中26例出现病情进展，3例出现不可接受的不良事件（2例拒绝和1例酮症酸中毒）。2例患者再次接受了研究方案（研究方案再挑战）。
▎抗肿瘤活性
在ITT人群中，38例患者（65.5%，95%CI：51.9~77.5）获得了确认的客观缓解，其中13例CR（22.4%），25例PR（43.1%）。DCR为86.2%（95%CI：74.6~93.9）（表1）。在52例可评估反应的患者中有50例靶病灶肿瘤缩小（图1A）。
表1.抗肿瘤活性
（引自发表文章）
图1.抗肿瘤活性
（引自发表文章）
达到缓解的中位时间为2.1个月（四分位范围：1.4~3.1个月，图1B），中位DoR未达到（图2）。
图2.DoR的Kaplan-Meier曲线
（引自发表文章）
38例缓解者中26例（68.4%[95%CI：51.4~82.5]）缓解持续至少6个月，其中9例患者缓解持续12个月；25例患者缓解（65.8%[95%CI：48.7~80.4]）正在持续。
中位PFS为10.4个月（95%CI：7.2~13.6）（图3），12个月时的PFS率为44.3%（95%CI：29.5~58.6）。
图3.PFS的Kaplan-Meier曲线
（引自发表文章）
8例患者（13.8%）死亡，未达到中位OS，18个月的OS率为85.7%（95%CI：76.2~95.0；图4）。
图4.OS的Kaplan-Meier曲线
（引自发表文章）
局部复发患者的ORR仅为80.0%，而有转移性病灶的患者的ORR为54.5%（P=0.043）。相反，有转移性病灶的患者的DoR显示出没有显著改善趋势（HR=0.54[95%CI：0.16~1.78]；P=0.308），两组的PFS相似（HR=1.11[95%CI：0.53~2.33]；P=0.784）。
▎事后分析
在事后分析中，剂量减少和/或永久停药的患者的ORR为76.7%（n=30），接受持续治疗或剂量暂停但没有剂量减少的患者的ORR为53.6%（n=28）。这两个亚组的ORR差异无统计学意义（P=0.064）。DOR（HR=2.02；95%CI：0.55~7.46；P=0.292）和PFS（HR=1.03；95%CI：0.49~2.16；P=0.944）在这两个亚组之间相似。
研究人员观察到PD-L1阳性肿瘤患者（n=32）和PD-L1阴性肿瘤患者（n=15）的ORR没有差异，分别为65.6%和66.7%（P=0.944）。PD-L1阳性肿瘤患者的DOR明显长于PD-L1阴性肿瘤患者（HR=0.20；95%CI：0.05~0.73；P=0.015）。PD-L1阳性组和PD-L1阴性组的中位PFS分别为16.7个月和9.0个月（HR=0.50；95%CI：0.22~1.13；P=0.095）。
共有39.7%的患者（n=23）有肿瘤突变负荷（TMB）信息。研究人员观察到低TMB和高TMB患者的ORR、PFS或DOR没有显著差异。
▎安全性
所有患者至少发生1次治疗相关AE（TRAE），58.6%（n=34）的患者发生3级及以上的TRAE。最常见的3级及以上TRAE为高血压（19.0%）、鼻咽坏死（15.5%）、头痛（12.1%）、磷酸肌酐激酶升高（10.3%）和AST升高（10.3%）。
72.4%的患者（n=42）发生了任何级别的免疫相关AEs，69.0%（n=40）发生了1级或2级免疫相关AEs。2例患者出现3级发热或皮疹，2例患者出现4级高血糖或肺炎。未观察到与治疗相关的死亡。
总而言之，87.9%的患者（n=51）需要至少中断1次阿帕替尼剂量，44.8%的患者（n=26）需要减少剂量。需要减少阿帕替尼剂量的最常见原因是头痛（19.0%）和肝功能障碍（12.1%）。
共有27.6%（n=16）的患者因TRAEs而在疾病进展前停用了阿帕替尼。导致停用阿帕替尼的最常见的TRAE是鼻咽坏死，在停用阿帕替尼的患者中占到56.3%（n=9）。另有1例患者因临床恶化或坏死清创而停药。2例患者因3~4级肝功能障碍停用阿帕替尼，1例患者因酮症酸中毒停用阿帕替尼，病情进展后重新开始使用。尽管有2例患者其不良事件（2级鼻出血和3级手足综合征、疲劳和消化不良）可控制，但仍拒绝进一步服用阿帕替尼。
治疗后，对53例患者评估鼻咽坏死情况，发现其中18例发生鼻咽坏死。中位坏死发生时间为2.3个月（范围0.7~9.2）。相关检验显示，鼻咽部病变复发与坏死呈显著正相关（优势比，5.94；95%CI：1.45~24.24），尤其是复发性T3、T4期鼻咽癌；坏死与鼻咽再照射之间也呈显著相关（优势比，5.33；95%CI：1.15~24.79）。
鼻咽坏死患者中，1例有4级坏死的患者当坏死灶侵犯颈动脉时接受了颈内动脉栓塞；2例有4级坏死的患者的颈内动脉完全被侵犯，入组前自发性颈内动脉闭塞或栓塞；6例患者发生1~2级鼻出血；2例发生3~4级鼻出血，推测为坏死侵犯颈内静脉或腭降动脉所致，经鼻腔填塞或血管栓塞治疗。
总结
总之，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在复发性/转移性鼻咽癌患者中显示出令人鼓舞的疗效。鼻咽坏死与再照射史和局部复发相关，在治疗期间应密切监测和管理。未来还需要进一步的随机对照试验来证实这些发现。目前，研究人员正在进行一项前瞻性小样本Ⅱ期试验（NCT05549466），以比较单一化疗、化疗免疫治疗、抗血管生成联合免疫治疗的疗效。
参考文献
1.Ding X，Zhang WJ，You R，et al.Camrelizumab plus apatinib in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma:an open-label，single-arm，phase II study.J Clin Oncol.Published online February 3，2023.doi:10.1200/JCO.22.01450
2.Wang FH，Wei XL，Feng J，et al.Efficacy，safety，and correlative biomarkers of toripalimab in previously treated recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma:a phase II clinical trial(POLARIS-02).J Clin Oncol.2021;39(7):704-712.doi:10.1200/JCO.20.02712
京公网安备 11010502033352号