编者按：外周T细胞淋巴瘤（PTCL）约占所有非霍奇金淋巴瘤的10%~15%，除外ALK阳性间变大细胞淋巴瘤(ALCL)患者，大多PTCL患者预后较差^[1]。晚期PTCL患者的常见一线治疗为CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松）联合或不联合依托泊苷（CHOEP），然后进行大剂量化疗和自体干细胞移植（HDT+auto-SCT）作为巩固治疗（对于65岁以下患者）^[2-4]。几项Ⅱ期试验的结果表明，在诱导治疗后达到首次缓解的患者中，有30%因出现难治性疾病而最终未能接受移植^[5，6]。即使成功移植，也仅有40%患者达到治愈。

 

罗米地辛（Romidepsin）是一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi），在复发或难治PTCL患者中具有不俗的疗效，客观缓解率(ORR)在25%~38%之间，安全性可接受。近期，Leukemia期刊上的一项Ib/II期研究（PTCL13）探索了在初治PTCL患者中应用Ro-CHOEP治疗的疗效及安全性。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授点评解读该研究，现整理如下。

 

 

 

意大利淋巴瘤研究协会开展了一项Ib/II期的剂量爬坡和扩展研究，纳入37例初治PTCL患者，接受8个疗程的CHOP方案联合三种不同剂量的罗米地辛（8~10~12mg/ms）进行治疗，采用“3+3”设计，最终研究者选择了12mg/ms作为了II期研究的推荐剂量。在另外一项纳入421例PTCL患者的随机研究当中，评估了罗米地辛联合CHOP方案（Ro-CHOP）对初治PTCL患者的疗效，研究结果表明，较之于CHOP方案，Ro-CHOP并没有疗效优势，CHOP组中位PFS为12个月（95%CI，9.0~25.8），Ro-CHOP组则为10.2个月（95%CI:7.4~13.2，HR为0.81，P=0.096)^[9]。

 

基于上述研究的前提，本项Ib/II期试验（PTCL13）在新诊断PTCL的年轻患者中进行，以确定罗米地辛的最大耐受剂量（MTD）及安全性、耐受性和联合CHOEP方案的有效性。本研究为PTCL13试验的Ⅰb期和Ⅱ期的最终分析。

 

 

PTCL13是一项开放标签、多中心、Ib/II期临床试验，在意大利26个中心进行。入组患者为18~65岁、既往未经治疗的PTCL-NOS、AITL/THF和ALK阴性ALCL（无中枢神经系统疾病）。治疗包括诱导期和巩固期（HDT和移植）。诱导期患者接受3个疗程Ro-CHOEP，随后进行中期评估（CT、骨髓活检及MRI）；达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者接受额外3个疗程的Ro-CHOEP治疗。诱导结束时，CR患者接受1个DHAP疗程（顺铂、阿糖胞苷、地塞米松）动员外周血干细胞，然后进行自体干细胞移植（auto-SCT）；而对于PR患者，有可用供体可直接进行异基因造血干细胞移植（allo-SCT）；无可用供体时则依次接受DHAP和auto-SCT。MTD定义为在33%的患者中达到DLT的罗米地辛剂量。该研究的Ib期分别测试了四个剂量水平(即8、10、12和14 mg/ms)。在确定MTD后，在第1天和第8天给予4小时输注罗米地辛，剂量为14mg/ms。

 

Ⅰb期的主要目标是确定Ro-CHOEP方案中罗米地辛的MTD；次要目标是评估Ro-CHOEP的可行性（包括高剂量化疗和移植在内）。主要终点是确定罗米地辛的剂量限制性毒性（DLT）的发生率。次要终点是评估达到SCT的患者比例和Ro-CHOEP诱导结束时的总缓解率（ORR）。

 

Ⅱ期的主要目标是评估Ro-CHOEP方案对于患者无进展生存（PFS）的影响及其安全性。主要终点是PFS，次要终点为Ro-CHOEP、HDT和移植后的ORR、CR和OS（定义为从入组日期到研究ITT人群中任何原因死亡日期之间的时间）。

 

 

 

2014年至2017年，Ib期共入组21例患者。中位年龄57岁（53~61）；18例（86%）为Ann ArborⅢ~Ⅳ期，8例（38%）患者IPI>2。第1个含Ro的三次治疗方案为12mg/ms，未观察到DLT；随后队列接受14mg/ms Ro治疗。7例患者报告了9次DLT：8次3级事件（3次粘膜炎、1次斑丘疹、1次疲劳、1次发热、1次呼吸衰竭、1次肠炎）和1例4级中性粒细胞减少伴发热。

 

根据持续重新评估方法，观察到的DLT提示罗米地辛的推荐剂量为14mg/ms，预计DLT概率为34.8%（95%CI 16.9~57.0）。诱导结束时，ORR为16/21（76%），CR为71%。

 

 

在第79例入组患者时进行中期分析，期间内又入组7例患者。因此共有86例患者纳入评估：68例患者处于Ⅱ期，18例患者在Ⅰb期接受过罗米地辛14mg/ms治疗。患者中位年龄为55岁（IQR 49;60）；78/86例（91%）为Ann ArborⅢ~Ⅳ期，12/86例（14%）ECOG体能状态评分>1；29例（34%）患者的IPI评分>2，34例（43%）患者PIT>1；31例（36%）患者存在BM受累。根据病理审查发现，组织学亚组为：34例（40%）PTCL-NOS、21例（24%）ALK阴性和31例（36%）AITL/THF。

 

结果显示：①在接受3疗程的Ro-CHOEP治疗后，ORR为87.2%（75例），32.6%（28例）达到CR。6疗程的Ro-CHOEP治疗后，ORR为70.9%（61例），CR为61.6%（53例）。

 

△临床试验流程图

 

②86例患者在造血干细胞移植(SCT)治疗结束时，最终ORR为57%（49例），CR达到56%（48例）。诱导结束时，达到CR的53例患者中有40例接受了SCT（39例auto-SCT，1例allo-SCT）；SCT后重新分期时，35例（87.5%）仍维持CR。而达到PR的8例患者中有4例接受了SCT：2例接受了allo-SCT，2例接受了auto-SCT（1例由医生决定，1例因缺乏供体）。SCT后重新分期时，1例患者在allo-SCT后出现不良事件（感染性休克），1例患者转化为CR，1例患者维持PR，1例患者出现PD。另外有42例因不同原因未能移植：25例疾病进展、8例动员能力差、8例出现不良事件（3例败血症、1例巨细胞病毒感染、2例心脏事件、1例骨髓增生异常综合征和1例因输液反应退出研究），1例由医生决定（患者太虚弱无法接受SCT）。

 

③前79例入组患者（2020年8月）在进行中期分析时，18个月PFS为53%，Z=-0.357，明显低于最低值（Z=0.650），因无效而停止注册。

 

④所有86例患者中位随访28个月时，18个月的PFS为46.2%（95%CI：35.0~56.7），OS为73.1%（95%CI：61.6~81.7），见下图。PTCL-NOS、ALK阴性、AITL/THF的18个月PFS分别为35.1%（95%CI:19.7~50.9）、51.4%（95%CI:28.4~70.4）、56.4%（95%CI:36.0~72.5），P=0.149；PTCL-NOS、ALK阴性、AITL/THF的18个月OS分别为67.6%（95%CI:47.7~81.3）、70.2%（95%CI:45.1~85.4）、81.5%（95%CI：60.9~91.9），P=0.685。在评估的预后因素中，与Ⅱ~Ⅲ期相比，Ann ArborⅣ期患者的进展风险显著更高（HR=2.84，95%CI，1.17~6.90，P=0.021）。

 

△18个月时的无进展生存期和总生存期（A：PFS；B：OS）

 

⑤在安全性方面，Ro-CHOEP治疗期间的最常见毒性是血液学毒性。3~4级中性粒细胞减少及血小板减少的发生率分别为33%和34%，仅有5%发生了严重的中性粒细胞减少伴发热，在30例（34.9%）患者中观察到严重的非血液学毒性：5例患者（6%）伴有心脏病，9例（10%）患者伴有胃肠道疾病，10例患者（12%）伴有感染，11例（13%）患者伴有其他疾病。

 

患者外周血细胞中CD34+的中位数为5.0×106cell/kg（IQR 3.4~6.9）)。罗米地辛的中位RTDI为87.7%（IQR：69.5~94.6%；范围：8.2~100.1%）。Ro-CHOEP的中位间隔时间为21天（IQR：21~22；范围：19~69）。粒细胞集落刺激因子在424/459（92.4%）个治疗周期时给药。

 

⑥27例患者死亡，其中22例死于淋巴瘤进展，1例死于allo-SCT后移植相关死亡，3例死于其他挽救治疗时的并发症，1例死于真菌性肺炎。

 

 

晚期PTCL治疗仍是未满足的临床需求，总体治愈率为45%左右，因为约30%患者是原发难治性患者或疾病早期进展，进一步改善PTCL患者的预后，本研究针对年轻患者采用CHOEP方案作为主要诱导化疗方案，通过联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)罗米地辛，期望可以提高移植前的缓解率，进而使更多患者接受移植巩固治疗，从而提高最终治愈率。

 

Ib期将罗米地辛的MTD定为14mg/ms。本研究为唯一包括移植治疗在内且进行针对Ro-CHOEP方案的MTD试验。此前法国临床研究中的推荐剂量为12mg/ms，并与CHOP联合使用，但研究不包括移植阶段[9]。令人遗憾的是，PTCL13研究并未达到主要研究终点，中期分析时18个月的PFS为48%（95%CI：0.36~0.58），因实验组无效而停止试验。本研究与Bachy在随机试验中报告的结果相似(那项研究中Ro-CHOP组的1年和2年PFS率分别为49.8%和43.2%)。

 

在PTCL13研究中，Ro-CHOEP方案的耐受性良好，没有预料之外的毒性，最常见的不良事件是血液学毒性，尤其≥3级中性粒细胞减少症（占所有疗程的33%）和血小板减少症（占所有疗程的34%）。罗米地辛的使用对干细胞动员没有不利影响。治疗中断的最常见原因是疾病进展。研究表明，当罗米地辛加入化疗时，没有改善PTCL患者预后，甚至包括最终移植阶段。PFS结果与单独使用CHOEP和HDT的结果相似。

 

另一个问题是前线allo-SCT的作用，这是十年来一直争论不休的问题。一项纳入104例未经治疗PTCL患者的Ⅲ期随机试验报告表明，中位随访42个月时，allo-SCT后的3年EFS和OS分别为43%和57%，而auto-SCT的3年EFS和OS分别为38%和70%，组间没有显著差别。本研究在6次Ro-CHOEP诱导后有8例患者达到PR，其中只有3例接受了allo-SCT，1例死于TRM，这也支持了前线allo-SCT没有额外优势的观点。

 

有研究对几种生物制剂与化疗进行联合测试，只有本妥昔单抗（一种靶向CD30的ADC药物）与化疗联合使用时，在Ⅲ期试验的一线治疗CD30+PTCLs时疗效优于CHOP，而且没有意外毒性；然而此研究70%的入组患者为间变性T细胞淋巴瘤，超过20%的患者接受了SCT巩固治疗[11]。因此，结果无法与本研究进行比较。

 

总之，只有更好地了解疾病生物学特性才能设计出针对PTCL遗传亚组的新型药物组合试验。罗米地辛联合5-氮杂胞嘧啶核苷在复发性、难治性AITL/THF中的最新结果[12]与该方案一致，将为未来研究提供基础。

 

 

PTCLs一直属于预后不良的侵袭性淋巴瘤，许多的临床研究均未能明显改善其临床生存。本文作者根据过往对PTCL生物学特点和各种治疗方法优势的理解，首次采用创新性设计方法，联合表观遗传调控，常规化疗和序贯自体造血干细胞移植巩固治疗等多种治疗手段，在意大利组织了多中心的临床研究，从研究的设计理念来讲，还是相当不错的，但长期随访结果显示，未能提高PTCL的远期生存。因此，该方案组合不能成为当下推广的治疗模式。作者认为，必须根据PTCL分子生物学新的研究结果，来指导设计新的临床研究，才可能有所突破，近期文献报道HDACi和甲基化调节剂联合，在治疗复发难治AITL/THL有较好疗效，可能成为未来PTCL临床研究基础。本研究再次提醒我们，得到一个满意结果的临床研究绝非易事，需要更多中心的参与，有更多的耐心来开展更高水平临床研究。

 

参考文献

 

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2.Brink M，Meeuwes FO，Van der Poel MWM，Kersten MJ，Wondergem M，Mutsaers PGNJ，et al.Impact of etoposide and ASCT on survival among patients aged<65 years with stage II to IV PTCL:a population-based cohort study.Blood.2022;140:1009–19.

 

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10.Corradini P，Dodero A，Zallio F，Caracciolo D，Casini M，Bregni M，et al.Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphomas after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells.J Clin Oncol.2004;22:2172–6.

 

11.Horwitz S，O’Connor OA，Pro B，Illidge T，Fanale M，Advani R，et al.Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma(ECHELON-2):a global，double-blind，randomised，phase 3 trial.Lancet.2019;393:229–40.

 

12.Falchi L，Ma H，Klein S，Lue JK，Montanari F，Marchi E，et al.Combined oral 5-azacytidine and romidepsin are highly effective in patients with PTCL:a multicenter phase 2 study.Blood.2021;137:2161–70.

 

▌原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41375-022-01780-1