编者按：每一届的美国血液学会（ASH）年会都是精彩纷呈，刚刚落下帷幕的第64届ASH会议中，诸多研究探讨了移植适应症的扩大和GVHD的预防。本次《肿瘤瞭望》特别邀请北京大学人民医院血液病研究所的孙于谦教授分享其中三项研究，主要是关于老年AML患者可否获益于异基因造血干细胞移植以及新药对于改进GVHD预防的重要作用。

 

 

研究背景

 

急性髓系白血病（AML）预后不佳，尤其是发病率最高的老年患者，特别低的完全缓解率（CR）和极高的复发率（>80%）导致老年患者长期生存率≤20%。异基因干细胞移植（SCT）将免疫抗白血病效应与不同强度的预处理方案联合，治疗白血病最具潜力。回顾性分析以及与替代治疗的比较性研究表明，SCT可能更具优势，但仍不难完全除外选择偏倚。鉴于缺乏相关研究，我们开展了一项国际多中心开放式随机III期研究（EudraCT编号：2007-003514-34），比较SCT与非SCT巩固治疗的作用。

 

研究方法

 

60-75岁新诊断的AML患者，诱导治疗达到CR1时开始供体搜索。一次巩固治疗后，患者接受细胞遗传学/分子学和合并症评估，具有相关或不相关供体的患者随机分入SCT或非SCT（2:1）巩固治疗。氟达拉滨/200cGy全身放疗和环孢素/霉酚酸酯（Hegenbart U等，JCO 2006）预处理后进行SCT。非SCT巩固治疗根据当地习惯进行。主要终点为无白血病生存（LFS），次要终点包括累积复发率（RI）、治疗相关死亡率（TRM）、总生存（OS）和并发症[包括移植物抗宿主病（GVHD）]。计划的首次中期分析中，共有78例患者数据，LFS明显低于预期，比例风险假设显然错误。最初的样本量目标n=231，重置为n=150。统计分析5年内限定性平均（RM）-LFS的差异，分析遵循意向治疗原则。

 

研究结果

 

2010年至2017年，共245例CR1患者（中位年龄67岁）。一次巩固治疗后，66例患者（29%）筛查失败，复发/未CR1/无血液学恢复占40.9%、并发症/知情同意书撤回/未知占39.4%、无供体/违反方案占10.6%，死亡占9.1%。余下的179例患者中，135例（75.4%）有HLA匹配供体，125例随机分入SCT（n=83）或非SCT（n=42）治疗，10例患者未随机分组，拒绝参与研究者9例，暴露出显著合并症者1例。方案规定的从随机到分入SCT（4周）或非SCT（2周）进行治疗的时间间隔分别有40%和48%患者达到。SCT组未接受治疗的患者占比20.5%（复发n=7；并发症n=4；退出n=3；无供体n=3），非SCT组为16.7%（复发n=2；并发症n=2，退出n=3）。随访62个月，SCT组的5年LFS率28.8%（95%CI：20-40.6），非SCT组8.9%（95%CI：3.1-25.7）。经供体类型和细胞遗传学风险校正的多变量分析显示（P=0.01；图1A），主要终点RM-LFS SCT组更优（P=0.02），差异达8.9个月（95%CI：1.3-16.6；P=0.02）。

 

如图1B所示，SCT和非SCT组60个月的RI分别为37.8%（95%CI：27.2-48.4）和91.1%（95%CI：80.7-10.0）[HR：3.1（1.93-4.98）P<0.0001]，24个月的TRM分别为26.8%（95%CI：17.1-36.5）和0%（95%CI：n.a-n.a），如图1C所示。死亡原因包括感染（39.4%）和GVHD（21.5%）。总体而言，12.1%移植患者表现为III/IV级急性GVHD，37.9%患者表现为广泛的慢性GVHD。OS曲线在约18个月时相交。SCT组的5年OS为31.3%（95%CI：22.6-43.2），非SCT组为27.1%（95%CI[15.9-46.4]）。34例复发的非SCT患者中有23例（68%）接受SCT作为二线治疗。

 

结论

 

这项随机研究表明，在5年范围内，老年AML患者CR1时采用SCT巩固治疗的5年LFS优于非SCT。SCT显著降低RI，超过了因SCT增加的TRM。

 

 

孙于谦教授：第一项是关于老年AML患者异基因造血干细胞移植和化疗的比较。这项研究非常重要，因为老年AML患者预后差，异基因造血干细胞移植在其中的作用一直都在探讨中。随着移植技术的进步，人们一直希望将移植尽量用于所有适合的患者人群，以提高长期生存。目前为止，缺少充足证据证实异基因造血干细胞移植在老年AML患者的获益。年轻AML患者，尤其是中高危患者，异基因造血干细胞移植相较于传统化疗的优势已经得到充分证明，但老年AML患者的相关数据不充分。在既往回顾性数据分析基础上，首次进行了这项随机对照研究，该研究结果是目前最有说服力的数据。

 

这项研究中，老年AML患者在CR1后进行供者筛选，有供者的患者2:1随机分入移植组和化疗组治疗，以明确异基因造血干细胞移植是否能够比化疗带来更多获益。最后结论符合预期，即异基因造血干细胞移植较化疗更具优势，5年LFS明显优于传统化疗。明确了老年AML患者，如果体能状态、合并症指数或疾病状态允许，那么异基因造血干细胞移植是目前能够使患者获益最多的手段。这项研究可显著提高血液科医生对老年AML患者进行异基因造血干细胞移植的信心。

 

这项研究也存在一些缺陷，如结果仍不是非常理想，因为5年LFS不足30%，造成这种结果的原因很多，如这是2010年至2017年的数据，而这一期间移植技术不断发展，现在不仅有同胞相合供者，单倍型供者也有非常好的疗效，最近北京大学血液病研究所报道的单倍体移植治疗老年AML患者，1年OS率达到60%。我个人认为，随着移植技术的进步，无论是同胞相合还是其他类型供者，都应该鼓励患者接受这种治愈性的治疗手段，使患者有更多机会获得长期生存。

 

 

研究背景

 

匹配同胞或匹配无关供体（MUD）的可用性仍是造血细胞移植（HCT）的主要临床挑战之一。尽管不匹配无关供体（MMUD）也是HCT的一种选择，但MMUD HCT的移植物抗宿主病（GVHD）相关死亡风险增加。Abatacept（ABA）是选择性T细胞共刺激调节剂，与钙调神经磷酸酶抑制剂/甲氨蝶呤（CNI/MTX）联合应用时，与单独CNI/MTX预防相比，7/8 MMUD和8/8 MUD受体的生存结果改善（Watkins B等，J Clin Oncol 2021），已在美国获批用于急性GVHD预防（US FDA 2021）。其他预防药物，如抗胸腺细胞球蛋白（ATG）+CNI/MTX或移植后环磷酰胺（PT-Cy）+他克莫司（Tac）+霉酚酸酯（MMF）对于改善HCT后的生存结果也较有前景（Walker I等，Lancet Haematol 2020；Shaw B等，J Clin Oncol 2021；Luznik L等，J Clin Oncol 2022）。这项真实世界分析比较了美国国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）数据库中在美国进行的所有同种异体HCT中7/8 MMUD和8/8 MUD受试者ABA+CNI/MTX、ATG+CNI/MTX、PT-Cy+Tac+MMF治疗的生存结果。

 

研究方法

 

这项回顾性队列研究纳入的是CIBMTR数据库中同种异体HCT受体，需接受ABA+CNI/MTX、ATG+CNI/MTX和PT-Cy+Tac+MMF（PT-Cy）治疗。受体≥6岁，体重≥20kg，Karnofsky/Lansky评分≥80%，诊断为白血病、淋巴瘤或骨髓增生异常综合征，于2011年至2018年期间在美国接受了首次同种异体7/8 MMUD或8/8 MUD HCT。HCT后1年评估总生存率（OS；HCT日期与记录的死亡日期之间）和无复发生存率（RFS；HCT日期与死亡或复发日期之间，以先发生者为准）。使用加权对数秩检验，利用倾向评分计算控制治疗偏倚，采用治疗加权逆向概率（IPTW）比较结果。加权Cox比例风险模型预估边际风险比（HR）和95%CIs，治疗为协变量。

 

研究结果

 

7/8 MMUD队列包括378例受体：54例ABA+CNI/MTX、162例ATG+CNI/MTX和162例PT-Cy。8/8 MUD队列包括781例受体：71例ABA+CNI/MTX、355例ATG+CNI/MTX和355例PT-Cy。

 

对于7/8 MMUD受体，ABA+CNI/MTX组（87%[67-95%]）的OS（95%CI）显著高于ATG+CNI/MTX组（58%[49-66%]）；P=0.0026；HR（95%CI）：0.24（0.10-0.55）。ABA+CNI/MTX与PT-Cy的OS比较分别为86%（66-94%）和79%（70-85%）；P=0.3376；HR（95%CI）：0.61（0.25-1.51）。

 

对于8/8 MUD受体，ABA+CNI/MTX组的OS（95%CI）显著高于ATG+CNI/MT组（分别为86%[72-93%]和70%[65-75%]）；P=0.0209；HR（95%CI）：0.43（0.21-0.88）。ABA+CNI/MTX与PT-Cy的OS比较分别为84%（66-93%）和78%（73-82%）；P=0.3616；HR（95%CI）：0.69（0.30-1.54）。

 

对于7/8 MMUD受体，ABA+CNI/MTX亚组的RFS显著高于ATG+CNI/MTX（分别为81%[60-92%]和48%[39-56%]）；P=0.0015；HR（95%CI）：0.27（0.13-0.55）。ABA+CNI/MTX与PT-Cy的RFS比较分别为75%（56-87%）和62%（52-70%）；P=0.1636；HR（95%CI）：0.60（0.26-1.39）。

 

对于8/8 MUD受体，图1显示ABA+CNI/MTX的RFS显著高于ATG+CNI/MTX（分别为82%[69-90%]和61%[55-66%]）；P=0.0032；HR（95%CI）：0.39（0.21-0.73）。图2显示了ABA+CNI/MTX和PT-Cy的RFS比较（分别为79%[61-90%]和65%[60-70%]）；P=0.0944；HR（95%CI）：0.54（0.26-1.11）。

 

结论

 

与ATG+CNI/MTX预防相比，ABA+CNI/MTX显著改善了HCT后的1年OS和RFS。与PT-Cy相比，ABA+CNI/MTX有改善HCT后1年OS和RFS的趋势，未达统计学差异。ABA+CNI/MTX治疗的7/8MMUD受体的OS和RFS与接受MUD治疗的8/8MUD受体相似，表明该治疗提高了MMUD HCTs的风险/获益。

 

孙于谦教授：这项真实世界研究比较的是GVHD预防方案。我们知道，移植物抗宿主病（GVHD）依然是异基因移植后非常重要的死亡原因和非常重要的并发症，尤其是GVHD高风险人群，如配型不合患者，因此非常有必要加强或改进GVHD预防。传统GVHD预防模式是钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）+短程MTX，这是金标准，很多研究都在这个基础上进行改进的探索。

 

这项研究中加用的新药阿巴西普（Abatacept，ABA，T细胞共刺激分子调节剂），2021年JCO就有文章显示，在CNI和MTX基础上加用阿巴西普（ABA+CNI/MTX）预防GVHD有很好疗效。这项真实世界研究主要是比较ABA+CNI/MTX和ATG+CNI/MTX或PT-Cy+Tac+MMF作为GVHD预防，患者生存是否有改善。结果显示，含ABA的ABA+CNI/MTX方案治疗患者的OS较ATG+CNI/MTX方案治疗的患者改善，较PT-Cy方案治疗患者的OS有改善趋势，但未达统计学意义。

 

这项研究提示我们，对于GVHD预防，阿巴西普可能是非常有前景的药物，如GVHD高风险患者通过增强GVHD预防方案，有可能能改善GVHD预防疗效。目前GVHD预防的金标准是以CNI等药物为基石，实际工作中一些特殊人群移植数量增多，如老年患者、器官功能储备不很充分的患者，这些患者可能存在CNI、环孢素、他克莫司应用不佳或不耐受的情况。新的GVHD预防药物的出现，使得CNI-FREE预防方案成为可能，上述患者的移植变得更具可行性。总之，我个人认为，这项研究给我们提供了诸多可能性，因此是非常重要的一项研究。

 

 

研究背景

 

移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血干细胞移植（HCT）后无复发死亡（NRM）的主要原因。Itacitinib是一种新的选择性的Janus激酶-1（JAK1）抑制剂，对急性和慢性GVHD有治疗活性。我们假设，在标准他克莫司/西罗莫司GVHD预防治疗中加入Itacitinib治疗是安全的，并可能提高无GVHD无复发生存率（GRFS）。

 

研究方法

 

这是一项单臂、单中心2a期研究（NCT04339101），旨在评估急性白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）或骨髓纤维化（MF）患者匹配供体PBSC-HCT后接受Itacitinib治疗的安全性和疗效。患者接受氟达拉滨（125mg/m²）和美法仑（140mg/m²或≥70岁100mg/m²）减低强度预处理。GVHD预防采用西罗莫司/他克莫司（目标水平5-10ng/ml），Itacitinib 200mg/天，从HCT前第-3天持续到+100天（图1a）。安全性导入期的主要终点是毒性，采用Bearman和NCI CTCAEv5.0评估。扩展期的主要终点是1年的GRFS。关键次要终点包括2-4级急性GVHD、植入、感染、总生存（OS）、无进展生存（PFS）、NRM、复发、慢性GVHD和Itacitinib药代动力学（PK）。入组目标为59例，其中安全性导入期6例并预估GRFS为45%，精确度0.13。

 

研究结果

 

2022年5月完成招募（n=59；36例男性[61%]，23例女性[39%]）。HCT时中位年龄63岁（23-75），其中14例在HCT时≥70岁。急性白血病（n=38；64.4%）、MDS（n=17；28.8%）和MF（n=4；6.8%）患者接受匹配相关（n=22）或无关（n=36）供体HCT。HCT-CI为0/37例（62.7%），1/14例（23.7%）。本报告撰写时，57例患者已完成100天观察，本次报告侧重于早期数据和主要终点，中位随访5.9个月（0.6-12.4）。在安全导入期，未发生方案定义的不可接受毒性。所有59例患者中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为15天（11-23）和16天（8-80）。最初100天除1例患者因严重败血症和多器官衰竭死亡外，无其他死亡。100天内发生的3-4级不良事件（CTCAEv5.0）（至少可能与Itacitinib相关），包括贫血（n=1）、发热性中性粒细胞减少（n=2）、腹痛（n=1）、淋巴细胞减少（n=8）、中性粒细胞减少（n=1）、血小板减少（n=3）、白细胞减少和高血糖（n=1）。前100天有19例发生有微生物学记录的感染（12例细菌感染、5例病毒感染和2例真菌感染）。分别有6例（10%）和5例（8%）患者发生2-4级和3-4级急性GVHD。有限随访时间（5.9个月）内观察到的事件包括全因死亡（n=9，NRM=6）、3-4级急性GVHD（n=5）、中度/重度慢性GVHD（n=2）和疾病复发（n=8），预估6个月和1年的GRFS分别为0.71（95%CI：0.56-0.81）和0.51（95%CI：0.31-0.68）（图1b）。

 

初步PK研究结果（n=18）显示，第-2天和第+5天之间，Itacitinib的平均谷水平25.2.6±39.1 nM。第+5天平均Cmax、AUC 0-inf、T1/2和CL/F分别为11362.0±852.9 nM、4905.6±2422.8 nM x hr、4.4±1.7 hr和90.3±39.6 L/hr（图1c）。测得的Itacitinib暴露量显著高于既往报道的结果，表明与西罗莫司存在潜在的药物相互作用。

 

研究结论

 

总之，这项2期研究的早期结果表明，Itacitinib（200mg/天）联合他克莫司/西罗莫司预防GVHD安全，可耐受，植入率100%，急性GVHD发生率低，无过度毒性。包括初步GRFS在内的早期生存数据很有前景。该研究的后续工作正在进行中，后期将会更新成熟的临床数据和免疫重建分析。

 

 

孙于谦教授：这项研究也是关于GVHD预防的研究。我们知道，可供急性GVHD预防的相关靶点很多，除了经典的环孢素、他克莫司、甲氨喋呤、霉酚酸酯以外，还有很多可作用的靶点，如ATG体内去T以及其他方式体外去T，针对T细胞调节的CTLA4或是上面提到的针对CD80或CD86共刺激分子的阿巴西普，除此以外还有TNFα拮抗剂、CD52单抗、JAK抑制剂等。JAK抑制剂以芦可替尼为代表，在急性GVHD治疗中大放异彩，最近几年的ASH、EBMT或者EHA上很多报道都是关于JAK抑制剂对于急性GVHD的治疗，如REACH1、REACH2、REACH3，均取得很好疗效，JAK抑制剂的应用得到越来越多的重视。

 

这项研究将JAK抑制剂纳入GVHD预防中，即在经典GVHD预防方案基础上，高风险人群加用JAK抑制剂，患者诊断为急性白血病、MDS或骨髓纤维化，在他克莫司和西罗莫司基础上加用选择性JAK1抑制剂Itacitinib预防GVHD，评估其安全性、可行性和有效性。研究结果非常好，通过加用JAK抑制剂，总体的3-4度GVHD只有8%，2-4度GVHD只有10%，结果非常理想。而且Itacitinib不影响植入，因为JAK抑制剂有骨髓抑制毒性，这项研究未明确显示对植入有影响，植入非常安全。

 

这项研究与571研究类似，在现有GVHD预防标准基础上探讨新的药物组合，探索不同机制药物组合预防GVHD的可行性。随着对疾病生物学理解的加深，有更多潜在药物和手段可以帮助提高或者改善GVHD预防、其他移植并发症的管理。因此这项研究成果对于优化异基因造血干细胞移植过程非常重要。