编者按：多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，该病多发于老年，目前仍无法治愈。虽然近年来随着新的治疗方案出现，死亡率有所改善，但目前缺乏个体化的治疗指导，而且MM患者死亡原因也尚不清楚。今年ASH 2022公布了MM治疗的众多进展，《肿瘤瞭望》特邀空军军医大学西京医院高广勋教授对初诊多发性骨髓瘤（NDMM）患者不含激素的治疗方案、MM疾病死亡原因以及NDMM患者个体化诊疗等方面进行精华讲解。

 

背景：

 

初诊多发性骨髓瘤（NDMM）患者中，有三分之二年龄超过65岁。这些患者具有异质性，对治疗的耐受性不同。虚弱评分系统为老年患者的分层和治疗指导提供了信息支持。长期使用地塞米松与多种副作用有关，特别在老年患者中。本研究为随机Ⅲ期IFM2017-03试验，比较了达雷妥尤单抗联合来那度胺（DR）与来那度胺地塞米松（Rd）在虚弱的NDMM患者中的缓解率和安全性。

 

方法：

 

65岁以上NDMM患者，ECOG评分≥2，以1：2随机接受来那度胺（25mg/天，21/28）和地塞米松（20mg QW）或达雷妥尤单抗（1800mg SC QW持续8周，Q2W持续16周，Q4W），此后来那度胺（25mg/天，21/28）和2个周期地塞米松（20mg QW，持续8周），直到疾病进展或不可接受的毒性。对ISS和年龄上分层后随机分组。所有患者在12个月时均通过NGS进行MRD检测。中期分析终点是总体缓解率、VGPR及以上的发生率、MRD阴性率和3级及以上不良反应的发生率。本次分析数据截至治疗12个月。

 

结果：

 

共对295名患者进行随机分组（Rd组95名，DR组200名）。中位年龄为81岁（68~92岁），其中84%的患者年龄超过75岁，61%的患者超过80岁。两组之间基线人口统计和疾病特征分布均衡。

 

Rd组的总缓解率为77%，DR组为89%（P=0.025）。在Rd组和DR组中，12个月获得VGPR以上缓解率分别为42%和58%（P=0.013）。治疗期间缓解程度持续改善，Rd组达到VGPR的中位时间为11个月，DR组为5个月。DR组的治疗在年龄、ECOG、Charlson、ISS、细胞遗传学和肌酐清除率的所有亚组中均存在获益。在12个月时VGPR或更好的患者中，63例通过NGS评估MRD。12个月时的MRD状态在Rd组中有18%的患者为阴性，在DR组中为33%的患者为阴性（P=0.36）。

 

在治疗的第一年，Rd组和DR组分别有64%和76%的患者发生至少一次≥3级的AE事件（P=0.052）。DR组患者≥3级血液AE伴中性粒细胞减少（Rd 15%，DR 44%，P<0.001）和贫血（Rd 2%，DR 11%，P=0.01）更多，但≥3级感染相似，Rd组为17%，DR组为13%（P=0.38）。在感染患者中，13例患有COVID-19（3例在Rd，10例在DR）。两组AE的停药率相似（Rd组16%和DR组13%，P=0.64）。

 

?结论：

 

在这项专门针对虚弱NDMM患者的Ⅲ期试验中，不含地塞米松方案的达雷妥尤单抗联合来那度胺方案缓解程度高，安全性良好。

 

 

我们在关注老年虚弱、不适合移植的骨髓瘤患者疗效的同时，更需要关注安全性。很多方案含有地塞米松，但地塞米松会带来系列不良反应。使用不含激素的方案是否会影响疗效和安全性呢？本次会议报道了达雷妥尤单抗联合来那度胺（DR）方案对比来那度胺+地塞米松（Rd）在老年虚弱NDMM患者中的有效性和安全性分析。结果显示DR组总缓解率、MRD阴性率均高于Rd组。DR组达到VGPR的中位时间也显著短于Rd组。亚组分析中，DR方案在各亚组中均显著获益。不良反应方面：DR组患者≥3级血液学不良反应、中性粒细胞减少和贫血显著多于Rd组，AE发生率、因AE停药方面两组相当。这些结果提示采用不含激素的DR方案可以达到快速良好的缓解，且安全性良好。

 

背景介绍：

 

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，常见于老年人。在过去二十年中，诊断为MM患者的总生存期有所改善；然而，MM患者死亡原因以及疾病轨迹中死亡原因是否发生变化等数据仍然匮乏。了解MM特异性与非MM特异性死亡的相对发生率，对于指导治疗方案、监测策略、支持性治疗和患者咨询等至关重要，进而实现共同诊疗。因此，我们进行了一项基于MM人群的研究，其目标如下：1）评估MM特异性与非MM死因的发生率，以及2）确定MM患者与特定原因死亡相关的预后因素。

 

方法：

 

我们使用临床评估科学研究所（ICES）的数据进行了一项基于人群的回顾性研究，该数据库记录了加拿大安大略省公共资助医疗保健系统中的所有健康数据。使用ICD-O-3代码9732/3（MM）筛选2007~2018年间初诊的MM成年患者，并将其分为自体干细胞移植（ASCT）队列和非ASCT队列。主要死因是安大略省一般死亡数据库（ORGD）中登记的根本死因。我们估计了MM特异性死因和非MM死因的累积发生率。为了确定与MM特异性和非MM死因可能相关的预后因素，我们进行了竞争风险回归分析，并估计了针对协变量调整的多变量子分布风险比。

 

结果：

 

共检索6677例患者，其中ASCT组2576例，非ASCT组4101例，诊断时的中位年龄分别为59岁和75岁。随访期间，ASCT组中有873例（34%）死亡，非ASCT组有2787例（68%）死亡。ASCT队列的中位总生存期为8.4年（95%CI 7.9~9.2），非ASCT队列的中位总生存期为3.0年（95%CI 2.8~3.1）。

 

在整个疾病轨迹中，ASCT（5年时MM特异性：24.9%Vs.非MM死因:7.9%）和非ASCT队列（5年时MM特异性:47.6%Vs.非MM死因:22.5%）的MM特异性死亡累积发生率均高于非MM死因。ASCT和非ASCT队列的死亡原因按MM诊断时间（<3年，3-5年和>5年）分层如图1所示。MM肿瘤本身导致死亡是ASCT（74%）和非ASCT队列（67%）在整个疾病轨迹中最常见的死亡原因；其他肿瘤原因占ASCT组死亡人数的7%，占非ASCT组的6%。ASCT组和非ASCT组共有2.5%和5.8%的患者死于心脏病，6.2%和4.3%的患者死于感染性疾病。其他潜在死亡原因（包括但不限于痴呆相关疾病，肾脏和肝脏疾病，非心脏血管疾病和呼吸系统疾病）分别占ASCT和非ASCT队列死亡人数的10.1%和16.6%。

 

表1显示了与MM和非MM死因相关因素的多变量分析。研究发现，近年来ASCT和非ASCT的MM特异性死亡率均有所改善。新药与非ASCT患者MM特异性死亡风险降低有关。诊断时的CRAB征与MM特异性和非MM死亡原因的风险增加有关。既往肿瘤的组织类型与ASCT和非ASCT队列中非MM死因风险增加有关。

 

 

 

结论：

 

本研究为真实世界中的最大队列研究之一，旨在检查MM患者中MM特异性与非MM死因。数据表明，虽然近年来MM特异性死亡率有所改善，但MM仍然是MM患者生存的最大威胁，包括在年龄较大的非ASCT队列中。在ASCT和非ASCT队列中，有效的MM治疗药物是未来进一步改善疾病结局的重要策略。

 

 

对于真实世界中骨髓瘤患者死亡的主要原因，目前数据不多。了解MM患者MM特异性与非MM特异性死亡的发生率，对于指导临床决策至关重要。本次会议报道了加拿大安大略省人口基础队列的10年纵向分析。结果可见在导致死亡的原因中，第一位是骨髓瘤疾病本身导致的死亡；第二位是其他肿瘤。前两项结果自体移植组和非自体移植组两者无显著差异；排名第三位的是心血管疾病，老年非移植组因为高龄而比例稍高；排在后边的死亡原因是：感染和其他疾病。结果也提示，不管移植还是非移植患者，导致死亡最主要的原因还是骨髓瘤本身。如何延长患者生存，寻求有效方案治疗原发病仍然是最根本的治疗策略。

 

 

背景介绍：

 

近年来由于新型药物的引入，初诊的多发性瘤（NDMM）患者的中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均有显著改善。但仍有某些NDMM亚群会出现不良预后结局，无法获益于新疗法。相比之下，另一亚群虽然治疗有限，但仍有良好的治疗结局。虽然已有几项研究表明，对NDMM患者进行基因组分析有助于临床结果，但“一刀切”的治疗仍占主导地位。本研究提出了第一个用于NDMM的人工智能的个性化预测模型，以促进个性化治疗决策。

 

方法：

 

纳入1840名患者，其临床和基因组数据来自以下队列：MMRF CoMMpass（n=1062），MGP（n=492），Moffit AVATAR（n=177）和MSKCC（n=109）。中位随访时间为42个月。NDMM患者个体化的治疗调整预测模型涵盖160个变量（Palumbo et al.JCO 2015），包括临床特征（例如年龄、ECOG、性别、ISS等）、治疗方案、基因组学和时间依赖性治疗（如自体干细胞移植（ASCT）和持续治疗）等。多态模型设计了两个阶段：诱导阶段（阶段1）和诱导后阶段（阶段2）。阶段1包括以下患者：1）完成诱导而无进展（PD）；2）诱导期间PD无缓解，仍然存活；3）诱导期间PD，随后死亡。阶段2患者：4）诱导后PD并存活；5）诱导后PD死亡；6）诱导后达到缓解并存活；7）诱导后缓解并且因其他原因死亡。生存分析统计方法采用基于深度神经网络（Neural Cox Non-proportional-hazards;NCNPH）、随机生存森林法（RSF）和Cox比例风险法（CPH）。

 

结果：

 

对OS交叉验证预后表现最佳的为NCNPH，具有中位Uno’s一致性指数（C=0.67）；其次是RSF（C=0.65）和CPH（C=0.64），如图1a-b。总体而言，该模型的表现明显优于R2-ISS（C=0.6）、ISS（C=0.59）和R-ISS（C=0.57），如图1b。此外，该模型还发现了28个基因组特征，可提高PFS准确性（第1阶段为3%，第2阶段为1.5%），对OS则影响更大（第1阶段为10%，第2阶段为5%）。阶段1中，14%患者治疗无缓解，集中特征为ISS 3期、年龄>75岁、1q amp、NSD2易位、TP53突变以及17p13和1p缺失等。

 

 

不同疗法成为风险的关键决定因素，有效的治疗组合可能会改善患者治疗结局。特别在第2阶段，尽管预后不佳，但仍有可能显著改变患者临床结局。该模型不仅可以预测患者风险，还可以预测各种治疗策略（即治疗变化）的影响。我们根据预测的风险和治疗方法，确定了9个不同集群（C#1-9）。C#8和C#9具有良好结果，尤其针对ASCT和持续治疗。C#4和C#5包括结局良好但治疗变化小的患者，其中ASCT影响很小。C#6有大量高风险患者与低变化、年龄>75岁、1q获得和NSD2易位相关；但未包括在C#6中的NSD2易位患者具有中等良好结局（P<0.0001）。在C#1和C#7中观察到早期PD，两者都具有低治疗变化、高风险的基因组和临床特征。最后，我们确定了一组治疗方案高度变化的高风险患者（C#2和C#3），其不良结局主要与次优治疗相关（例如两药组合，无ASCT，无持续治疗），而与不同的临床特征和基因组特征关系较小，这些结果再次强调建立可靠而准确的预后模型的重要性，并建议将其纳入治疗方案。

 

结论：

 

本研究展示了第一个整合新旧特征的综合模型，以训练用于NDMM个体化风险预测。该模型利用来自1840例接受各种治疗的患者的数据，获取基因组、临床特征和治疗因素的相互作用，从而实现了NDMM的个体化治疗决策。

 

目前的危险度分层仍然不能满足现在骨髓瘤的治疗需求。同一个危险度分层的MM患者，治疗的结局往往差距很大。本次会议报道了一项NDMM的人工智能个性化预测模型，以指导个体化治疗。课题纳入了1840名患者，纳入临床特征、基因组学和治疗因素等160个变量，进行机器学习和分类。最终将患者分为不同集群，结果提示与预后显著相关因素主要集中于ISS分期、高龄、1q amp、17p13、1p缺失、NSD2易位、TP53突变等方面。最为重要的是，治疗方案依然成为风险的最关键因素，有效的治疗可获得良好的治疗结局。很多患者不良结局是由于未给予充分的治疗。该预测模型能否指导临床应用，期待更多数据验证。