2024年第29届欧洲血液学协会（EHA）年会已于2024年6月13日至6月16日在西班牙马德里盛大召开。当地时间6月15日下午，南京大学医学院附属鼓楼医院陈兵教授在EHA会议主会场以口头报告形式首次发布了FUMANBA-2研究的最新数据，引起了全球医学界的瞩目。这项由陈兵教授和江苏省人民医院陈丽娟教授共同主导的研究，采用全人源BCMA靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，为高危初治多发性骨髓瘤（NDMM）患者带来了新的治疗希望，开启了多发性骨髓瘤治疗的新篇章。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀请陈兵教授对FUMANBA-2研究的研究背景、研究设计、研究结果等核心内容做深入解读，以飨读者。

 

陈兵教授在EHA大会现场进行口头报告

 

 

多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，具有高度异质性，且对现有治疗方案的反应存在显著差异。特别是对于高危NDMM患者，尤其是不适宜接受自体造血干细胞移植（ASCT）的患者，现有治疗方案的疗效并不理想，且伴随较大的副作用风险。这一现状迫切呼唤新的治疗策略的诞生。

 

伊基奥仑赛是一种创新的CAR-T疗法，其靶向B细胞成熟抗原（BCMA），这是一种在多发性骨髓瘤细胞上高度表达的蛋白。作为全球首款全人源靶向BCMA的CAR-T疗法，伊基奥仑赛在中国已获批用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM），并在多项国际会议上展示了其在R/R MM中的疗效。然而，对于新诊断的高风险MM患者，尤其是不适合移植的患者，现有的治疗方法效果仍旧有限。基于这一挑战，陈兵教授和陈丽娟教授团队启动了FUMANBA-2研究（NCT05181501），旨在探索伊基奥仑赛在不符合移植条件的高危新诊断多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性，以期为这些患者提供一种新的治疗选择。

 

 

FUMANBA-2是一项针对高危NDMM患者的多中心、单臂、开放标签的Ⅰ期临床研究。研究纳入18至70岁的成人初诊MM患者，根据mSMART 3.0标准被定义为具有高风险特征，包括RISS III期、双重打击或三重打击，且不适合进行ASCT。主要研究终点是MRD阴性患者的比例和无进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、安全性、药代动力学和药效学。患者入组后将完成4个周期的诱导治疗，在第3个诱导周期后完成移植资格的评估，不适合移植的受试者将进行单个核细胞采集术，随后完成第4个周期的诱导治疗。不同于FUMANBA-1研究，本研究人群整体耐受性差，故对伊基奥仑赛回输后的预处理方案进行了调整，受试者将接受连续3天的环磷酰胺300 mg/m2和氟达拉滨30 mg/m2，随后完成1.0×106 CAR+cells/kg剂量的细胞回输。

 

图1.FUMANBA-2研究设计

 

截至2024年1月25日，共有16例受试者接受了伊基奥仑赛的回输治疗。中位随访时间为13.1个月，研究结果显示，所有受试者均达到了MRD阴性，71.4%的受试者在治疗后12个月仍维持MRD阴性状态。中位PFS尚未达到，12个月的PFS率达到了84.4%。客观缓解率（ORR）达到了100%，其中93.8%的受试者达到了严格意义的完全缓解（sCR）。4例EMM受试者均达到sCR，同时10例双打击/三打击的受试者也均达到sCR，83.3%（5/6）的R-ISS为Ⅲ期的受试者达到sCR。这一结果远超现有治疗方法，为高风险新诊断MM患者带来了新的疗效突破。

 

图2.主要研究终点结果

 

 

在FUMANBA-2研究中，68.8%的受试者发生了1-2级的细胞因子释放综合征（CRS），CRS发病的中位时间为7天，中位持续时间为3天。未观察到3级及以上的CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或其他神经毒性事件。最常见的≥3级TRAE（治疗相关不良事件）是血细胞减少。25.0%（4/16）的受试者发生了≥3级感染性疾病。报告了一例因新冠肺炎感染而死亡的病例，该病例被认为与伊基奥仑赛无关。

 

药代动力学方面，伊基奥仑赛的中位达峰时间为10天（7-21），中位峰值水平为79681.30 copies/μg gDNA。细胞输注后，伊基奥仑赛的中位持续时间为75天（29-283天）。

 

图3.PK特征分析结果

 

药效学特性方面，经伊基奥仑赛治疗后，81.25%（13/16）的受试者在输注后1个月内清除了sBCMA（可溶性BCMA）。这些药效学特性对于指导伊基奥仑赛的临床应用，如剂量选择、治疗时间窗的确定等，具有重要意义。

 

FUMANBA-2研究开创性地揭示了新型全人源BCMA CAR-T疗法在面临高风险且不适合造血干细胞移植的初诊多发性骨髓瘤患者中的应用潜力，其在有效性和安全性方面的表现尤为突出。与R/R MM患者相比，该疗法在NDMM患者中的CRS发生率及严重程度均显著降低，展现出更为优越的安全性。

 

CAR-T细胞疗法以其特异性识别和高效杀伤肿瘤细胞的能力而著称。在多发性骨髓瘤的治疗中，CAR-T疗法的一线应用能够迅速降低肿瘤负荷，实现深度缓解。而且在疾病的早期阶段引入CAR-T细胞疗法，不仅能够提高缓解率，防止疾病早期进展和复发，还能减少传统治疗带来的毒副作用，从而进一步提升患者的生活质量。

 

FUMANBA-2研究不仅凸显了中国在CAR-T细胞疗法等生物医药领域的创新实力，也反映了中国在细胞治疗的基础研究、转化研究、临床试验以及产业化方面的显著进步。展望未来，我们期待能通过进一步探索CAR-T与传统免疫抑制剂或生物制剂的联合应用，以优化治疗方案，提高临床疗效并克服耐药性。同时，积极开发新的适应证，利用CAR-T细胞的特异性免疫反应特征，拓展其在血液肿瘤以外的疾病领域的应用，如自身免疫性疾病、慢性感染、实体瘤等领域，以期为更多患者带来更好的生存获益。此外，随着对CAR-T细胞疗法机制的深入了解与把控，未来的研究将继续优化CAR的设计，提高其特异性、效力和持久性。同时，研究者也在探索新的方法来降低其副作用，如CRS等，在保证治疗疗效的同时尽可能提高安全性。

 

总之，通过产学研医各界的紧密合作，我们有理由相信，中国在CAR-T等细胞免疫治疗的研究和应用方面将迅速跻身世界前列，让全球患者都能从这些创新疗法中获益。

 

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