编者按：2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会盛大召开，在乳腺癌领域，T-DXd续写传奇故事，在去年二线治疗HER2阳性乳腺癌挑战T-DM1成功后，其进一步针对不同转移灶、不同治疗史和不同既往病史人群进行亚组分析，展现了良好的疗效，并显示了良好的生活质量维持效果。对于T-DXd可能的耐药机制，DAISY研究也进行了初步分析。“肿瘤瞭望”特邀上海交通大学附属第六人民医院沈赞教授从T-DXd的一系列亚组人群分析中，探讨T-DXd的疗效及安全性表现。

 

肿瘤瞭望：DESTINY-Breast03研究T-DXd二线挑战T-DM1获得成功，今年ESMO进一步公布了该研究的亚组分析结果，请您谈谈该结果对临床实践会带来哪些影响？

 

沈赞教授：不久前公布的DESTINY-Breast03、04研究中T-DXd最新数据远超预期，让我们眼前一亮。DESTINY-Breast03研究中T-DXd挑战T-DM1取得了巨大的成功，使该研究成为全球第一个在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗当中，和T-DM1头对头对比并取得成功的研究。该研究入组的患者数较多，证据质量很高。研究结果显示，T-DXd与T-DM1相比，中位无进展生存期（mPFS）为未达到vs 6.8个月，现有数据中T-DXd的PFS已超过25.1个月，客观缓解率（ORR）接近80%，较T-DM1远远提高了在二线治疗疗效，引起了学界轰动。本次ESMO年会对该研究既往病史和治疗史进行了亚组分析，可以看到无论前序经过几线治疗、是否进行了帕妥珠单抗抗HER2治疗、是否存在内脏转移、转移程度如何，T-DXd较T-DM1均能取得明显获益。具体而言，若前序仅一线治疗，T-DXd mPFS已远超25.1个月且仍未达到；若前序经过2线及以上治疗，则mPFS为22.2个月；若前序经过3线及以上治疗，则mPFS为15.4个月。因此提示我们：第一，无论患者前序历经几次治疗，T-DXd均可继续使用，且效果要优于T-DM1；第二，好药要先用，T-DXd的用药线序要继续提前，期待其继续挑战一线治疗。

 

肿瘤瞭望：临床中大概会有10%~16%的乳腺癌患者会出现脑转移，请您分析一下T-DXd在该人群中取得了怎样的进展？

 

沈赞教授：HER2阳性乳腺癌脑转移的发生几率较高，而脑转移是乳腺癌患者最严重的转移灶，进展快，致命性强，因此控制乳腺癌患者的脑转移非常重要，是关系到患者能否延长生存的关键。DESTINY-Breast03研究的脑转移亚组分析结果显示，确认颅内ORR率达到63.9%，完全缓解率（CR）为27.8%，mPFS 15个月，是该领域相当了不起的进步。另一项TUXEDO-1研究中，T-DXd在HER2阳性新发脑转移或者既往局部治疗进展后的脑转移患者中，颅内病灶的有效率为73.3%，mPFS 14个月，与DESTINY-Breast03数据基本一致。

 

本次ESMO公布的DAISY研究显示，T-DXd对HER2高表达、HER2低表达和HER2 IHC 0的晚期乳腺癌均有效。24例伴有脑转移病史的患者中：队列1，HER2高表达12例；队列2，HER2低表达10例，队列3，HER2 IHC 0 2例。总体的最佳客观反应率（BOR）为62.5%（15/24），临床获益率（CBR）为70.8%（17/24），mPFS 8.5个月。队列1、队列2、队列3中，BOR分别为91.7%vs 30%vs 50%，mPFS分别为13个月vs 4.1个月vs无法统计。从该研究的趋势可以看出，T-DXd对于脑转移患者中HER2高表达人群效果更高，然而即便患者HER2无表达，T-DXd仍然有效。

 

肿瘤瞭望：随着乳腺癌生存期的不断延长，患者对治疗体验、安全性等生活质量的要求也越来越高，此方面T-DXd的表现如何？

 

沈赞教授：对于任何一个新药的上市，美国食品药品监督管理局（FDA）、中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）、中国国家药物监督管理局药物评审中心（CDE）所强调的都是有效率和毒副作用两个方面。如果一个药物安全性数据非常好，即使有效率提高的不多，也会被获批。因此，对于T-DXd疗效如此优越的药物，若安全性过关的话，则临床会非常欢迎。

 

本次ESMO大会公布的DESTINY-Breast04研究对患者的生活质量进行调查，T-DXd组的HER2低表达患者373例，其中激素受体阳性（HR+）患者331例。结果显示，T-DXd组较对照组（TPC组，医生选择的治疗方案）生活质量甚至更好。欧洲癌症研究治疗组织生活质量量表核心30项（QLQ-C30）总体健康状况（GHS）中位到生活质量恶化的时间（mTDD）T-DXd组vs TPC组为11.4个月vs 7.5个月；疼痛症状的mTDD 16.4个月vs 6.1个月，提示T-DXd组患者生活质量提高的维持时间要长得多。总体而言，除了恶心/呕吐（mTDD 5.7 vs 9.3个月）外，T-DXd组在其他各方面的生活质量都有全面提高，对延缓患者病情恶化，提高生活质量具有明确获益。

 

肿瘤瞭望：临床中乳腺癌的进展不可避免，请您谈谈T-DXd的耐药机制是怎样的，耐药后有哪些可选的治疗手段？

 

沈赞教授：一个药物在刚刚进入临床时，在其耐药方面往往仅进行一些探索性的分析，可能只有耐药真正发生时才明白它的机制。目前DAISY研究对T-DXd的探索性分析认为其原发性耐药可能与17号染色ERBB2基因半合子缺失突变相关，SLX4突变可能诱发T-DXd继发性耐药，同时在T-DXd耐药患者中也观察到HER2表达水平的下降，但其具体的耐药机制都还需要临床进一步验证。

 

T-DXd耐药后是否可以选择其他药物？对于HER2阳性患者，若患者二线以前未用过T-DM1或其它抗HER2 TKI，则可以继续选择T-DM1或TKI，但疗效如何暂时无法预测，因为临床中此类情况较少，需进一步探索。对于HR+/HER2低表达患者，则可考虑内分泌治疗或单纯化疗。对于三阴性乳腺癌患者，也可以考虑其他二线的化疗方案，目前PD-1抗体显示了一定的疗效，其与T-DXd联合是否可以克服耐药？我觉得非常有必要去做一些探索。

 

 

沈赞教授

 

香港大学肿瘤学博士，主任医师，上海交通大学博士研究生导师

 

上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科行政主任

 

中华医学会肿瘤分会委员兼肿瘤支持康复治疗学组组长

 

中国医药教育协会疑难肿瘤专委会主任委员

 

中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体常务副理事长

 

上海医学会肿瘤分会副主任委员

 

上海医师协会肿瘤分会常委兼秘书

 

上海抗癌协会肿瘤心脏病学专委会主任委员（筹）

 

出院病人数13000余人/年，门诊量达51000余人次/年。

 

擅长疑难肿瘤诊治、骨转移癌和骨软组织肉瘤诊治。

 

发表论文SCI收录论文61篇，总影响因子150.7分。

 

作为项目负责人，主持“国家重点研发专项”一项，“国家自然科学基金面上项目”四项

 

2008年获上海市高级归国人才计划“浦江人才计划”。

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！