编者按：近期，多中心、开放、随机、对照Ⅱ期AtezoTRIBE试验在Lancet Oncol上发表。研究显示，一线应用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗基础上加用阿替利珠单抗可能改善转移性结直肠癌（mCRC）患者的无进展生存（PFS），且安全性良好。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院方立萍教授撰文，阐述AtezoTRIBE试验结果给我们带来的诸多思考。

 

 

（来自在线发表文章截图）

 

一线应用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗（Bev）联合或不联合阿替利珠单抗（Atezo）治疗转移性结直肠癌患者（AtezoTRIBE)：一项多中心、开放、随机、对照的Ⅱ期临床研究[1]

 

既往研究中，免疫检查点抑制剂（ICI）对MSS/pMMR的转移性结直肠癌（mCRC）未显示出临床获益。FOLFOXIRI三药联合化疗（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康）联合贝伐珠单抗靶向治疗可能会提高pMMR/MSS肿瘤的免疫原性。研究旨在评估mCRC中一线治疗中应用PD-L1抗体（Atezo）联合FOLFOXIRI/Bev方案的疗效和安全性。

 

 

AtezoTRIBE研究是一项多中心、开放标签、随机、对照的Ⅱ期临床研究。研究纳入了来自意大利22家肿瘤研究中心招募的初始不可切除的mCRC患者。入组标准：年龄18~70岁，ECOG评分为0~2；年龄71~75岁，ECOG评分为0；经组织学证实肿瘤不可切除；既往未经治疗且器官功能良好的mCRC患者。根据研究中心、ECOG评分、原发肿瘤部位和既往辅助治疗对患者进行分层。研究共纳入218例患者，按1:2随机分为对照组（n=73）和试验组（n=145)。对照组接受一线FOLFOXIRI化疗+贝伐珠单抗靶向治疗(CPT-11:165 mg/m2 d1，L-OHP:85 mg/m2 d1，CF：200 mg/m2，5-FU：3200 mg/m2 48h civ)+Bev(5mg/kg)，每2周为1周期；试验组接受相同方案治疗联合阿替利珠单抗(840mg ivgtt)。根据随机分组，联合治疗最长持续8个周期，随后给予5-FU+CF+Bev±阿替利珠单抗维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的不良事件或撤回知情同意。主要终点是PFS，安全性评估在至少接受一次研究剂量的受试者中进行。目前这项研究招募已经结束，该研究已经注册在Clinicaltrials.gov，NCT03721653。

 

图1.试验患者入组资料

（引自发表文章）

 

 

在2018年11月30日至2020年2月26日期间共随机入组218例患者，数据统计截至2021年8月1日。中位随访时间为19.9个月（IQR 17.3~23.9)。

 

疗效评估方面：阿替利珠单抗组和对照组mPFS分别为13.1个月vs.11.5个月（HR=0.69，80%CI：0.56~0.85；P=0.012)（图2）；ORR分别为64%vs.59%(P=0.412)；RO切除率37%vs.26%(P=0.175)。

 

图2.Kaplan-Meier评估意向治疗人群的无进展生存

（引自发表文章）

 

事后分析显示，在dMMR亚组中，对照组vs.阿替利珠单抗组的mPFS为6.6个月vs.mPFS未达到（中位随访20.6个月，HR=0.11，80%CI:0.04~0.35，P=0.002）；pMMR亚组中，对照组vs.阿替利珠单抗组的mPFS为11.4个月vs.12.9（中位随访19.9个月，HR=0.78，80%CI:0.62~0.97，P=0.071）。

 

安全性评估方面：最常见的3~4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（治疗组vs.对照组：42%vs.36%）、腹泻（15%vs.13%）以及粒缺性发热（10%vs.10%）。试验组有39例（27%）患者、对照组有19例（26%）患者报告了严重不良事件。阿替利珠单抗组报告了2例（1%）治疗相关死亡（由于急性心肌梗死和支气管肺出血），对照组未见报告。见表1。

 

表1.一线治疗期间（诱导和维持治疗期）发生的所有相关不良事件

（引自发表文章）

 

 

AtezoTRIBE研究表明，一线FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的基础上加用阿替利珠单抗（Atezolizumab）可能会改善mCRC患者的PFS，且安全性良好。

 

 

 

 

 

随着肿瘤免疫治疗时代的到来，MSS型晚期结直肠癌（CRC）的免疫治疗一直是消化道肿瘤诊疗领域研究的热点与难点。从宏观角度看，冷肿瘤的免疫治疗效果远不如热肿瘤，如何将肿瘤从“冷”变“热”是科学家们一直在探索的。免疫反应本质是抗原引起的炎症反应，将冷肿瘤变热也就是要提高肿瘤免疫炎症反应。目前常见的化疗、放疗和抗血管生成靶向治疗等一定程度上通过增加肿瘤的抗原性和诱导免疫原性的肿瘤细胞凋亡，激活肿瘤周围的抗肿瘤免疫反应细胞，发挥对肿瘤的炎症反应。因此免疫联合治疗可能通过改善肿瘤免疫微环境，达到提高免疫检查点抑制剂的治疗效果，从原理上看也是将肿瘤从“冷”变“热”的途径。

 

对MSS型mCRC的免疫治疗自REGONIVO研究之后一直没有能超越该试验的研究。AtezoTRIBE研究让我们又看到了免疫治疗在MSS型mCRC中的希望，该试验中通过化疗和贝伐珠单抗靶向治疗实现肿瘤退缩是进行免疫治疗的前提条件。AtezoTRIBE研究设计最重要的生物学背景是，通过实现肿瘤退缩达到较高的肿瘤新抗原负荷。这些新抗原可以触发宿主的免疫系统，对肿瘤产生免疫应答。这可能使冷肿瘤如MSS型mCRC转变为热肿瘤，与MSI-H表型的CRC不同，化疗和Bev的联合使MSS型mCRC更容易对免疫检查点抑制剂产生应答。

 

在AtezoTRIBE研究中，尽管PFS取得了阳性结果，但从ORR及R0切除率来看，Atezo组并没有显示出明显优势，推测其原因可能是：免疫治疗可能并不提高诱导细胞毒活性和肿瘤细胞坏死的能力，而是通过激活免疫应答长期控制疾病，延长无进展生存期。因此，通过三药化疗+贝伐珠单抗靶向联合治疗达到肿瘤退缩后，免疫检查点抑制剂的助力能够长期控制疾病，提高疾病稳定性或疾病应答，这会转化为对PFS的积极效果，与ORR结果不一致。因此，免疫联合化疗+靶向治疗可能并不适用于所有的MSS型mCRC患者，可能只适用于其中某一个亚组，该研究将进一步通过转化分析结果，识别亚组，筛选优势人群。因此对于MSS/pMMR的mCRC患者而言，目前的免疫治疗仍在探索中，MSS/pMMR的mCRC免疫治疗之路任重而道远。

 

 

三药化疗的不良反应事件发生率仍然令人担忧，鉴于亚洲人群的基因多态性，2021年由中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会牵头制定了《结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识》。该共识基于中国人群特点、三种化疗药物机制以及既往研究数据，首次提出了中国版改良FOLFOXIRI（Chinese modified FOLFOXIRI，cmFOLFOXIRI）的剂量用法和相关不良反应的管理，进一步为提高我国结直肠癌三药治疗的临床应用率提供共识依据。在初治不可切除pMMR/MSS的mCRC的转化治疗中推荐cmFOLFOXIR+Bev作为治疗选择。目前AtezoTRIBE研究结果，也为该方案提供了一定依据。cmFOLFOXIR中国方案经过初步评估在降低不良反应事件上已经初见成效[2]。我国邓艳红教授团队主导的TRIBE-C研究中，cmFOLFOXIR+Bev方案在评估疗效和安全性两方面均取得了优异成绩，可谓是锦上添花。AtezoTRIBE研究中Atezo组在免疫治疗引入之后，AE的发生率和严重程度并没有增加，安全可控，这也为在我国临床上开展cmFOLFOXIR+Bev基础上的联合免疫治疗提供了安全的循证医学证据。

 

 

自意大利GONO研究小组于2002年发表了第一篇关于FOLFOXIRI治疗mCRC的研究至今[3]，FOLFOXIR/Bev方案从姑息治疗到新辅助化疗已经被NCCN、CSCO、EMSO等指南推荐作为mCRC的一线治疗[4-6]。FOLFOXIRI/Bev方案在mCRC治疗的一线治疗和新辅助治疗中可谓是“中流砥柱”。我们可以看到，在以实现肿瘤缩退为目的的前提下，或许FOLFOXIRI/Bev方案是更好的选择。但是，不可否认的是，在产生更多肿瘤新抗原情况下，理论上应用ICI更容易产生免疫应答。虽然在AtezoTRIBE研究中PFS取得了阳性结果，但也有一些类似的三药或两药化疗+贝伐珠单抗联合PD-1单抗的临床研究显示相关研究结果并不一致，因此在一线及转化治疗中，免疫治疗在化疗联合Bev靶向治疗的基础上是否会成为pMMR/MSS型mCRC的破局之道？道阻且长，砥志研思，精进不休，未来可期。

 

参考文献：

 

[1]ANTONIOTTI C，ROSSINI D，PIETRANTONIO F，et al.Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer(AtezoTRIBE):a multicentre，open-label，randomised，controlled，phase 2 trial[J].The Lancet Oncology，2022，

 

[2]中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会.结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识［J］.中华胃肠外科杂志，2021，24（6）：473?479.

 

[3]FALCONE A，MASI G，ALLEGRINI G，et al.Biweekly chemotherapy with oxaliplatin，irinotecan，infusional Fluorouracil，and leucovorin:a pilot study in patients with metastatic colorectal cancer[J].Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology，2002，20(19):4006-14.

 

[4]GRUENBERGER T，BRIDGEWATER J，CHAU I，et al.Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer:the OLIVIA multinational randomised phase II trial[J].Annals of oncology:official journal of the European Society for Medical Oncology，2015，26(4):702-8.

 

[5]BENSON A B，VENOOK A P，AL-HAWARY M M，et al.NCCN Guidelines Insights:Rectal Cancer，Version 6.2020[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network:JNCCN，2020，18(7):806-15.

 

[6]CREMOLINI C，ANTONIOTTI C，ROSSINI D，et al.Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer(TRIBE2):a multicentre，open-label，phase 3，randomised，controlled trial[J].The Lancet Oncology，2020，21(4):497-507.

 

方立萍教授

 

医学博士，教授，硕士研究生导师

 

大连医科大学附属第二医院 消化道肿瘤2科

 

肿瘤学教研室副主任，主任医师，

 

美国Fred Hutchinson肿瘤研究中心访问学者

 

中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员

 

辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专委会 常委

 

辽宁省免疫学会免疫药物与评价分会第一届委员会委员

 

辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复委员会委员

 

辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会青年委员

 

辽宁省医学会肿瘤分会 委员

 

大连肿瘤学会委员

 

主持省科技计划项目1项，参与国家自然科学基金、项目多项

 

专业方向：消化道肿瘤的化疗、靶向及个体化综合治疗

 

吉江梅

 

大连医科大学肿瘤学硕士研究生在读

 

研究方向：消化道肿瘤的基础与临床研究