HER-2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。曲妥珠单抗的问世极大地改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后和生存。汉曲优?作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，疗效等同于原研曲妥珠单抗。本文通过一例HER-2阳性乳腺癌使用汉曲优?联合帕妥珠单抗及化疗药物进行治疗的病例，探讨了HER-2阳性乳腺癌患者的治疗选择。
▌病例作者：南昌大学第二附属医院 王安安
▌病例点评：福建医科大学附属协和医院 王川
摘要
●HER-2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。曲妥珠单抗的问世极大地改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后和生存。汉曲优®作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，疗效等同于原研曲妥珠单抗。本文通过一例HER-2阳性乳腺癌使用汉曲优®联合帕妥珠单抗及化疗药物进行治疗的病例，探讨了HER-2阳性乳腺癌患者的治疗选择。（注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗）
病史简介
患者：卢某，女，57岁，49.5kg。
主诉：体检发现左乳肿物5天。
婚育月经史：已婚，G2P2，末次月经2019年3月20日。
既往史：无高血压、糖尿病等慢性病史。
家族史：否认肿瘤家族史。
查体：双乳对称无畸形，乳头无偏斜、凹陷、脱屑、溃疡，挤压乳头无溢液。左侧乳房12点钟距乳头3cm处可触及1枚肿物，约 3.5*3cm，质韧，界限清楚，形态规则，无压痛，未累及皮肤，未侵及胸壁。左侧腋窝可及1枚肿大淋巴结，大小约2.5*2cm，活动度差。右侧腋窝淋巴结未及肿大。双侧锁骨上下窝淋巴结未及肿大。
▌影像学检查
2021.06.30 乳腺彩超：左侧乳腺低回声团块，BI-RADS-US 4c类。左侧腋窝肿大淋巴结。（图1、2）
2021.06.30乳腺体层成像：双乳ACR c型。左乳肿块，BI-RADS 4C 类。双乳腺体增生样改变，BI-RADS 2类。（图3、4）
2021.07.02 乳腺 MRI平扫+增强：左乳上象限不规则强化肿块，BI-RADS-MRI 5类，考虑乳腺癌。左侧腋窝稍增大淋巴结。（图5、6）
2021.06.30 胸部CT平扫：1.左乳占位伴左侧腋窝区肿大淋巴结 2.双肺未见明显异常（图7、8）
2021.07.02：颅脑MRI平扫：脑内少许缺血灶。（图9、10、11）
▌肿瘤基本病理
2021年07月02日在我院行乳腺穿刺活检示：(左乳肿物)浸润性导管癌，组织学III级；免疫组化示：癌细胞 GATA-3（+）、P120膜（+）、E-Cad（+）、Her-2（3+）、ER（-）、PR（-）、P63（-）、Ki-67约40%（+）。
2021年07月05日在我院行左腋窝肿大淋巴结穿刺活检示：（左腋下淋巴结）可见癌细胞。
诊断：左乳浸润性导管癌（cT2N1M0 IIb期）
治疗经过
2021年07月08日行乳癌第1周期化疗，方案为：THP（多西他赛104mg，曲妥珠单抗（汉曲优®）396mg，帕妥珠单抗840mg）
2021年07月29日、2021年08月19日、2021年09月09日、2021年09月30日、2021年10月21日行乳癌第2、3、4、5、6周期化疗，方案为：THP（多西他赛104mg，曲妥珠单抗（汉曲优®）300mg，帕妥珠单抗420mg）。
▌治疗前后影像学对比：
乳腺彩超：
▌乳腺体层成像：
▌乳腺MRI平扫+增强扫描：
术前评估：新辅助治疗期间患者无明显不适，一般状况可。新辅助治疗后左乳房肿瘤及腋下肿大淋巴结退缩明显，疗效评估PR，未发生不良事件，择期可行左乳癌改良根治术。
▌手术：
患者于2021年11月10日在我院于全麻下行左乳癌改良根治术。术后病理示：（左乳）肿瘤瘤床部位无浸润癌组织，间质纤维组织增生伴玻璃样变，局灶淋巴细胞浸润，符合新辅助治疗后改变（Miller Payne分级：G5）。皮肤切缘、基底切缘及乳头均未见癌累及。腋窝找及淋巴结20枚，均未见癌转移。
治疗后评价：pCR
后续治疗方案：HP（曲妥珠单抗（汉曲优®）330mg，帕妥珠单抗420mg，d1，ivgtt），21天一次，治疗1年。
▌病例小结
HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。临床实践中无论术前新辅助治疗、术后辅助还是晚期解救治疗，抗HER2治疗都有举足轻重的地位，对于HER2阳性乳腺癌行术前化疗，不仅可以降期手术，让不可手术变为可手术，不可保乳变为可保乳，同时可以获得体内药敏试验指导后续的治疗，改善患者预后。该患者诊断为HER2阳性左乳腺浸润性癌（cT2N1M0 Ⅱb期），符合新辅助治疗的指征。单纯化疗于HER2阳性乳腺癌pCR率不到20%， NOAH研究显示，随着曲妥珠单抗抗HER2药物的应用，pCR率得到显著提高，达40%，而随着曲帕双靶的应用，足疗程的TRAIN-2研究显示pCR率得到进一步的提高，达68%。所以，抗HER2治疗能显著提高患者的pCR率，改善患者预后。根据《CSCO中国生物类似药专家共识》：生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。2021 CSCO-BC、CACA-CBCS指南均将曲妥珠单抗生物类似药纳入治疗方案中，可与原研曲妥珠单抗替代使用。本例患者在经过6周期的国产曲妥珠单抗汉曲优®联合帕妥珠单抗和多西他赛的新辅助治疗后，术后病理证实达pCR，疗效显著，安全性良好。
专家点评
1、新辅助治疗的重要性和用药方案的选择
目前新辅助治疗已经成为综合治疗乳腺癌的一个重要手段，将局部晚期乳腺癌不可手术变为可手术，对于肿瘤较大且有保乳意愿的早期乳腺癌，通过新辅助治疗将不可保乳变成可保乳也早已成为共识。在2021年St.Gallen共识4当中指出，HER2阳性乳腺癌Ⅱ期以上均可以选择新辅助治疗。对于这类患者，新辅助治疗的目的不仅仅是为了手术，更多的是在于评价患者对于治疗方案的敏感性，从而指导术后辅助治疗用药方案的选择。由于不同类型的乳腺癌对于化疗药物的敏感度不同，所以选择合适的化疗方案就显得尤为重要。
关于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，在2021年《CSCO乳腺癌诊疗指南》5中，将曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗以及化疗的方案列为了一级推荐。Neosphere研究6证实了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR率，THP方案对比TH方案，两组的pCR率分别是45.8%和29%。在亚洲人群中开展的PEONY研究7更是进一步验证了双靶方案的有效性和安全性。考虑到化疗药物的毒副反应较多，特别是蒽环类的化疗药带来的安全性方面问题越发引起关注。
随着靶向药物的研究进展，越来越多的的研究开始探索在不影响患者预后的前提下，是否可以避免使用蒽环类化疗药物。KRISTINE研究8结果证明，TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性；Ⅱ期TRYPHAENA研究9结果也提示，在曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗的前提下，使用以紫杉和卡铂为基础化疗的pCR结果与紫杉和蒽环为基础的化疗相当；TRAIN-2研究10对比了FEC-TCbHP和TCbHP方案在HER2阳性早期乳腺癌中的疗效，结果显示两组的疗效终点没有显著性差异，两组pCR分别为67%和68%，但是使用蒽环类化疗的患者出现了更高比例的发热性中性粒细胞减少（10% vs 1%）和心脏毒性事件（8.6% vs 3.2%）。目前对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，2022.V2版NCCN指南11也不再将含蒽环类方案作为首选的推荐。在此病例中，患者选择了THP方案进行新辅助治疗，在治疗6个周期后，影像学评估为PR，术后病理提示患者达到了pCR，再次证实该方案的有效性。
2、曲妥珠单抗生物类似药应用的合理性
汉曲优®是复宏汉霖研发的首个中国、欧盟获批上市的曲妥珠单抗生物类似药，其全球多中心Ⅲ期临床研究结果12显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效，安全性、免疫原性相似。国内外获批的适应症包括HER2阳性转移性乳腺癌、早期乳腺癌以及转移性胃癌。
目前，全球获批上市的曲妥珠单抗生物类似药包括汉曲优®在内，已有6款产品，得到了国际NCCN指南、ESMO指南以及中国CSCO指南和CACA-CBCS指南5，11，13-14的用药推荐，指南中均提出，曲妥珠单抗生物类似药与原研产品疗效等同，安全性相似，临床上可以替代使用。
本病例患者新辅助治疗方案中使用曲妥珠单抗即为曲妥珠单抗生物类似药（汉曲优®），其与帕妥珠单抗的双靶联合方案获得了术后病理pCR，疗效显著，安全性良好，且在术后辅助治疗中继续使用。期待国产的曲妥珠单抗能够为更多HER2阳性乳腺癌患者带来获益，造福患者。
参考文献
[1] GIANNI L， PIENKOWSKI T， IM Y H， et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced， inflammatory， or early-stage HER2-positive breast cancer （NeoSphere）: a multicentre， open-label， phase 2 randomised trial［J］. Lancet Oncol， 2016， 17（6）: 791-800.
[2] EARL H M， HILLER L， VALLIER A L， et al. 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer （PERSEPHONE）: 4-year disease-free survival results of
a randomised phase 3 non-inferiority trial［J］. Lancet， 2019， 393（10191）: 2599-2612.
[3] 《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》编写组. 乳腺癌HER2 检测指南（2019版）［J］. 中华病理学杂志， 2019， 48（3）:169- 175. HER2 Detection Guidline for Breast Cancer （2019 Edition） Writing Group. HER2 guideline for breast cancer （2019 Edition） ［J］. Chin J Pathol， 2006， 35（10）: 631-633.
[4] Burstein HJ， et al. Ann Oncol. 2021 Jul 6:S0923-7534（21）02104-9.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 乳腺癌诊疗指南2021版[J]. 2021
[6] GIANNI L， PIENKOWSKI T， IM Y H， et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced， inflammatory， or early-stage HER2-positive breast cancer （NeoSphere）: a multicentre， open-label， phase 2 randomised trial[J]. Lancet Oncol， 2016， 17（6）: 791-800.
[7] SHAO Z， PANG D， YANG H， et al. Efficacy， Safety， and Tolerability of Pertuzumab， Trastuzumab， and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol， 2020， 6（3）: e193692.
[8] HURVITZ S A， MARTIN M， SYMMANS W F， et al. Neoadjuvant trastuzumab， pertuzumab， and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer （KRISTINE）: a randomised， open-label， multicentre， phase 3 trial[J]. Lancet Oncol， 2018， 19（1）: 115-126.
[9] Schneeweiss A，et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study （TRYPHAENA）. Ann Oncol. 2013 Sep;24（9）:2278-84.
[10] VAN RAMSHORST M S， VAN DER VOORT A， VAN WERKHOVEN E D， et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer （TRAIN-2）: a multicentre， open-label， randomised， phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology， 2018， 19（12）: 1630-1640.
[11] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines?） Breast Cancer，NCCN Guidelines for Patients? available at www.nccn.org/patients. 2022. Version 2.2022
[12] XU B， ZHANG Q， SUN T， et al. Efficacy， Safety， and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial[J]. BioDrugs， 2021.
[13] Cardoso， F.， et al.， 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer （ABC 5）. Ann Oncol， 2020. 31（12）: p. 1623-1649
[14] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）
病例作者简介
王安安
南昌大学第二附属医院乳腺外科副主任医师
硕士研究生导师，外科美容主诊医师
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地常务委员
江西省研究型医院学会乳房整形重建分会委员
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会委员
江西省康复医学会乳腺康复专业委员会委员
江西省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
江西省医师协会肿瘤医师分会乳腺学组委员
江西省整合医学学会外科分会乳腺学组委员
江西省妇幼保健与优生优育协会医疗美容专业委员会乳房整形学组委员
病例点评专家简介
王川
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
福建医科大学附属协和医院乳腺外科主任
中国抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
福建省医学会肿瘤学分会副主任委员
福建省医学会肿瘤学分会副主任委员
福建抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
福建省医学会外科学分会乳腺外科学组组长
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