编者按：牛耕稔岁，虎啸新天。在过去的2021年里，多款新型内分泌治疗继续在前列腺癌领域你追我赶；与此同时，核素疗法又有了新的精准治疗模式；PD-1免疫检查点抑制剂在前列腺癌领域曙光乍现。这些新进展为我们战胜前列腺癌这一全球第二男性高发恶性肿瘤增加了信心。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授总结2021年前列腺癌领域的热点研究，探讨未来前列腺癌的诊治方向。

 

随着生活习惯的改变和健康意识的提高，前列腺癌的发病率较前显著增高，高居男性恶性肿瘤发病率的第二位，仅次于肺癌。近几年，前列腺癌领域的临床研究亮点迭出，传统治疗模式正在发生改变。本文精选2021年前列腺癌领域的部分热点研究和治疗进展，共同探讨未来前列腺癌的诊治方向。

 

 

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是前列腺癌疾病进展中的一个特殊阶段，其表现为在去势水平下PSA持续升高，且影像学无远处转移。随着时间推移，nmCRPC最终会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。长期以来，nmCRPC在临床上没有引起足够的重视，也缺乏有效的治疗手段，因此，探寻更优方式、延缓患者转移的时间至关重要。目前已有多种新型内分泌药物被推荐用于nmCRPC的治疗。阿帕他胺是新型雄激素受体AR抑制剂，比第一代抗雄药物比卡鲁胺亲和性高7-10倍，通过抑制雄激素与AR的结合、阻断雄激素-AR复合物进入细胞核、阻断AR复合物与DNA的结合从而阻断相关信号通路的表达。

 

SPARTAN试验是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，评价阿帕他胺对前列腺特异抗原倍增时间（PSADT）≤10个月的高危转移风险nmCRPC患者的疗效。受试者随机分配到ADT+阿帕他胺或安慰剂组。研究结果显示ADT+阿帕他胺治疗组的无转移生存期MFS达40.5个月，而ADT+安慰剂组为16.2个月（HR=0.28，95%CI：0.23~0.35，P<0.0001），使患者发生转移的时间延后了24个月。2021年ASCO大会公布了SPARTAN研究的进一步分析结果，探索了与阿帕他胺长期疗效相关的分子标志物。进一步将所有受试者分为长期应答组与早期进展组：长期应答组与T细胞活化等相关，而早期进展组则与激素不应答及神经内分泌特征相关。此研究结果显示免疫活性高的患者疗效较好，而肿瘤血管生成和增殖相关分子高表达的患者疗效较差，为后续的精准治疗和研究提供了思路。

 

 

SPAMPEDE是一项开始于2005年的大型临床研究，采取多臂多阶段设计，旨在局部晚期或转移性激素敏感性前列腺癌人群中，研究ADT联合不同治疗对比单纯ADT的疗效差别。高危非转移性前列腺癌患者的标准治疗为局部根治术后接受3年的雄激素剥夺治疗及外放射治疗联合近距离照射治疗，但治疗后的失败率很高。

 

今年ESMO大会公布了STAMPEDE其中两项比较的分析结果，即初诊M0或RP/RT治疗后复发的前列腺癌患者进一步接受治疗的疗效。患者按照随机1∶1的比例分配到至ADT组或ADT+阿比特龙±恩扎卢胺组，探索ADT与新型内分泌治疗在非转移患者中的疗效。结果显示在无转移生存期（MFS）及总生存期（OS）方面，ADT+阿比特龙±恩扎卢胺治疗组均显示出更佳的疗效，但ADT+阿比特龙+恩扎卢胺组明显增加了不良事件的发生率，且未能改善患者预后，提示ADT+阿比特龙是局部治疗后的更优选择。

 

ΔSTAMPEDE研究中ADT vs ADT＋AAP±ENZ的MFS结果

 

 

mHSPC的主要治疗目的是延缓患者进入去势抵抗阶段的时间，改善患者生存。在过去几十年中，转移性去势敏感性前列腺癌的标准治疗（SOC）为激素剥夺治疗，但是近几年的研究结果已经改变了mHSPC的治疗格局，证实在ADT的基础上联合治疗会有更多的生存获益。

 

TITAN研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，评价新一代雄激素受体拮抗剂阿帕他胺联合ADT在mHSPC治疗中的疗效和安全性。该研究共纳入1052例患者，按1∶1比例随机分配接受ADT+阿帕他胺或安慰剂组，直至病情进展或出现不可接受的治疗相关毒性，或至治疗结束。研究的主要终点是无影像学进展生存期rPFS和总生存期OS，次要终点包括至细胞毒化疗时间、疼痛进展时间、慢性阿片类药物使用时间和骨骼相关事件时间。探索性研究终点包括至PSA进展时间TTPP、至第二次疾病进展的时间PFS2和症状进展时间。

 

2021年ASCO GU公布了TITAN研究的最终疗效和安全性结果显示，中位随访44个月时，阿帕他胺+ADT组的中位OS未达到，安慰剂+ADT组中位OS为52.2个月。阿帕他胺+ADT组可明显改善mHSPC患者的OS，死亡风险降低35％。阿帕他胺+ADT治疗组在多个亚组分析中均表现出优于安慰剂的疗效，且未表现出更多的治疗相关不良反应。TITAN研究的最终分析结果明，阿帕他胺+ADT对于mHSPC患者疗效明显，且具有较好的安全性。

 

ΔTITAN研究OS结果

 

 

ADT联合多西他赛、雄激素受体抑制剂、放疗是mHSPC的标准治疗，PEACE-1研究探索了在ADT的基础上联合以上治疗是否能进一步增加疗效，该研究采用2×2析因设计以评价在SOC基础上联合醋酸阿比特龙加泼尼松和/或局部放疗的疗效。此研究中SOC包括单纯ADT或ADT联合多西他赛。所有患者被分为SOC组、SOC+阿比特龙组、SOC+放疗组、SOC+阿比特龙+放疗组四个组。

 

SOC联合阿比特龙可显著改善总人群的OS（5.7 vs 4.7年；HR 0.83，95%CI：0.69~0.99，P=0.034）；在ADT+多西他赛人群中，联合阿比特龙可显著改善患者OS（NR∶4.4年；HR=0.75，95%CI：0.59～0.96，P=0.021），也可显著改善rPFS（HR:0.50，95%CI：0.40~0.62，P＜0.0001）；SOC+阿比特龙+放疗组患者进展风险降低46%，进展时间延长接近2.3年。但联合治疗的不良反应如中性粒细胞缺乏、高血压等不良反应需要引起重视。

 

ΔPEACE-1研究总体人群OS结果

 

 

前列腺癌的药物治疗手段有多种，但随着治疗时间的延长，最终都会发展为去势抵抗性前列腺癌，即在去势水平下，出现PSA进展或影像学进展。晚期患者一旦进入去势抵抗阶段，意味着疾病加速进展，因此探寻mCRPC阶段的治疗策略非常重要。放射性配体疗法是近年来进展迅速的领域，177Lu-PSMA-617是一种放射性配体，是继镭-223后新的核素治疗方法。大部分前列腺癌高表达PSMA，转移灶也同样高表达PSMA，177Lu-PSMA-617可以与PSMA靶向结合，辐射能量可杀伤前列腺原发灶及转移灶，引发细胞死亡。

 

2021年ASCO大会重磅公布了VISION研究的结果，它是一项随机、开放、前瞻性、国际多中心研究，评估177Lu-PSMA-617联合SOC对比SOC的疗效和安全性。该研究入组了831例接受过化疗和内分泌治疗且PSMA-PET扫描阳性的mCRPC患者，按照2∶1随机分配至177Lu-PSMA-617+SOC组和SOC组。主要研究终点为rPFS和OS。177Lu-PSMA-617+SOC组的rPFS和OS分别为分别为8.7个月和15.3个月，而对照组的rPFS和OS仅为3.4个月和11.3个月，提示177Lu-PSMA-617可显著延长患者生存。在安全性方面，177Lu-PSMA-617+SOC组患者的严重不良事件率略高一些（52.7%vs 38.0%），但患者总体耐受性良好。VISION研究的结果令人振奋，为前列腺癌的治疗开辟了新的领域。

 

ΔVISION研究OS结果

 

 

近年来，免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中获得突破性成果，KEYNOTE-365研究是一项针对既往接受过新型内分泌治疗但未化疗的mCRPC患者的Ib/II期临床研究。该研究探索帕博利珠单抗分别联合奥拉帕利、多西他赛和强的松、恩扎卢胺、阿比特龙和强的松，分为A、B、C、D组。

 

2021年ASCO GU大会报道了KEYNOTE-365的帕博利珠单抗联合多西他赛强的松额外多随访一年的结果。中位随访32.4个月时，客观缓解率（ORR）为23.1%，疾病控制率（DCR）为76%，PSA缓解率为34%；中位至PSA进展时间（time to PSA progression）为29.3个月，中位无影像学进展生存期（rPFS）为8.5个月，中位生存期（OS）为20.2个月。在安全性方面，≥3级的治疗相关不良事件发生率为44.2%，≥3级的免疫治疗相关不良事件发生率为8.7%。KEYNOTE365研究结果显示免疫联合化疗已初步显示出抗肿瘤活性，且安全性可控。目前仍有多项免疫联合化疗的临床试验正在进行中，其结果令人期待。

 

ΔKEYNOTE-365研究rPFS和OS结果

 

由于篇幅限制，本文仅精选了部分热点研究。目前在全球开展的多项临床研究，如新一代雄激素受体抑制剂、免疫联合治疗、PAPR抑制剂、放射性配体疗法及各种联合治疗等都是值得关注的热点，基于以上临床试验结果，有理由相信2022年的临床试验结果会更加令人惊喜。