编者按：晚期食管鳞癌（ESCC）既往治疗难度大，患者预后非常不理想，但以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，近年来在ESCC中取得了显著进展。在不久前的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，报告了我国原研的PD-1抑制剂特瑞普利单抗，联合化疗用于晚期ESCC一线治疗的临床III期JUPITER-06研究成功数据。《肿瘤瞭望》值此机会，特邀参与该研究的哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授、江苏省肿瘤医院曹国春教授和山东省肿瘤医院刘波教授，结合JUPITER-06研究的成功，共话晚期食管癌的免疫治疗格局与最新进展。
点击图片上二维码可观看直播回放
晚期ESCC免疫治疗最新格局
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授、江苏省肿瘤医院曹国春教授和山东省肿瘤医院刘波教授线上互动讨论
谈到当前晚期食管癌的免疫治疗格局时，张艳桥教授介绍，目前进口和国产PD-1抑制剂，都在晚期食管癌一线治疗的临床III期研究中取得阳性结果，且国产PD-1抑制剂的疗效不亚于进口药物，全面改变了既往晚期食管癌仅有化疗和局部姑息性放疗的治疗格局，患者的中位总生存期（OS）从不足一年大幅提升到目前的15-17个月，生活质量也能在免疫治疗期间保持稳定或改善，让医患双方都非常欣喜。
图1.晚期食管癌免疫联合化疗方案，临床III期研究中位OS数据汇总，JUPITER-06研究特瑞普利单抗17个月的中位OS为目前最长，较安慰剂组延长55%，患者死亡风险下降42%
不过张艳桥教授也指出，晚期食管癌免疫治疗仍存在有待解决的问题，如暂时难以在治疗前用PD-L1表达水平等Biomarker预测患者应答，对一线治疗后进展患者还缺少较好的后线治疗、还缺少逆转免疫治疗耐药的方案等。未来免疫治疗还有望更早期应用，参与食管癌新辅助治疗、转化治疗等。
曹国春教授则表示，此前免疫治疗单药或联合治疗，已是晚期食管癌二线治疗的新标准方案，而随着JUPITER-06等一系列临床研究中，免疫+化疗方案在OS、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等疗效指标上，较传统化疗体现了全方位的优势，国内外临床指南和共识均开始将免疫联合方案列入一线治疗推荐。免疫治疗取得的进展，堪称最近十年来晚期食管癌治疗的最大突破，为更多患者带来了长久生存的获益希望。
聚焦JUPITER-06研究，研究者全面解读研究设计、结果与临床意义
作为JUPITER-06的研究者之一，曹国春教授介绍了该研究的整体设计和结果：JUPITER-06研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，全国共70家中心参与，纳入514例初治的晚期或转移性ESCC患者，按1:1随机分配到特瑞普利单抗联合紫杉醇+顺铂化疗（TP方案）或安慰剂+TP方案组，其中化疗选择TP方案，更符合中国食管癌诊疗的临床真实情况，而特瑞普利单抗的治疗表现堪称惊艳。
研究主要结果显示：
■ 1）盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS：特瑞普利单抗+TP vs. 安慰剂+TP，5.7个月vs 5.5个月，HR = 0.58，P<0.00001，1年PFS率27.8% vs. 6.1%，患者疾病进展或死亡风险下降42%；
■ 2）中位OS：特瑞普利单抗+TP vs. 安慰剂+TP，17.0个月vs. 11.0个月，HR = 0.58，P = 0.00036），1年OS率66.0% vs. 43.7%，特瑞普利单抗17个月的中位OS，以及较安慰剂组的相对延长幅度（6个月），均为目前晚期食管癌一线免疫治疗研究中的最佳数据；
■ 3）治疗安全性良好
图2.JUPITER-06研究的OS相关结果及生存曲线
谈到JUPITER-06研究对晚期食管癌治疗的临床意义，刘波教授表示，基于该研究中特瑞普利单抗+TP方案，交出目前食管癌一线免疫治疗最好的中位OS数据，且入组患者全部来自中国，也符合ESCC占我国全部食管癌95%的特点。未来该方案将成为我国的一线治疗重要选择，相信治疗适应证会迅速获批，并跻身2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南。免疫+化疗方案组也表现出非常明显的“长拖尾效应”，结合治疗过程中患者PD-L1表达水平的变化特点，食管癌的免疫治疗或应提早到患者整体状况较好时使用。
独特作用机制转换为临床用药优势，研究者谈特瑞普利单抗用药体验
各种免疫检查点抑制剂在作用机制上大同小异，治疗方向均为改善肿瘤免疫微环境、减少免疫抑制、增强抗肿瘤免疫应答，但不同PD-1/L1抑制剂在药物特性上仍有区别，张艳桥教授指出，特瑞普利单抗对PD-1的亲和力显著优于纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，可能解释了临床实践中取得的良好疗效。张艳桥教授所在中心共有约20例患者入组研究，实验组患者的疗效显著更好，且包括3-4级事件在内的不良反应整体可控，后续通过对临床研究数据的进一步深入分析，或可揭示JUPITER-06研究带来“最长中位OS”的关键。
曹国春教授表示，JUPITER-06研究的PFS曲线与其它免疫一线治疗研究不同，在治疗后较早期就出现了明显的两组分离，至5-6个月时再度靠近，可能提示一线化疗的作用已基本结束，此后特瑞普利单抗+TP方案组的显著PFS获益，就主要与特瑞普利单抗治疗有关，已有临床前研究数据显示，特瑞普利单抗可介导癌细胞内吞表面的PD-1分子，从而进一步减少PD-1表达，对PD-1/L1通路阻断更彻底，这也是特瑞普利单抗独有的一种作用机制。
图3.JUPITER-06研究中PFS曲线及相关数据详情
刘波教授则介绍，现有的PD-1/L1抑制剂基本均为IgG4型单抗，Fab段对PD-1亲和力越强、结合面越大、解离速率越慢的抗体，越能够取得良好的疗效，特瑞普利单抗的亲和力分别是纳武利尤单抗、帕博利珠单抗的23倍和35倍，解离速率也相对更慢，能够“死缠烂打”发挥更为持久的阻断作用，其CDR序列也是全新的，还有独特的PD-1 FG环结合位点，带来更好的疗效和更少的不良反应。
此外特瑞普利单抗的Fc段也经过独特结构改造，消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），在结合并阻断PD-1，恢复T细胞正常功能的同时，还能避免ADCP效应导致的T细胞过度消耗。在促进干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-2（IL-2）分泌方面，特瑞普利单抗同样有着良好的表现。
免疫治疗进一步优化的方向还有哪些？
曹国春教授表示，食管癌免疫治疗的优化可以分为两大方向，一方面是通过免疫治疗药物进一步改善免疫微环境，另一方面则是以现有免疫治疗药物，与传统的手术、放化疗、抗血管生成类靶向药等手段有机结合，实现“1+1>2”的治疗效果，有望摆脱免疫单药治疗ORR偏低，仅为约20%的局面。目前已有一些免疫+抗血管联合方案报告优秀的早期数据，但仍需寻找到更好的Biomarker，以区分适合免疫治疗的患者。
而基于免疫治疗的新辅助治疗方案，也有望改变局部晚期食管癌同步放化疗的标准方案，临床价值暂时有待更进一步的研究，但从免疫治疗在晚期食管癌一线治疗中的成功来看，免疫新辅助治疗同样前景可期，这将是外科医生期盼已久的突破，也有望为患者带来更大的治疗获益。而多种国产PD-1抑制剂被纳入国内权威临床指南和医保报销目录，将进一步提高药物可及性，减轻国内患者的经济负担，让免疫治疗更加“亲民”。
刘波教授补充道，从肿瘤微环境的角度来看，乏氧微环境会诱导细胞因子分泌，介导肿瘤新生血管的形成，并导致髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）等数量增加，联合代谢重编程、全身炎症反应等机制，导致免疫功能整体异常，因此即使是免疫检查点抑制剂，单药治疗的作用也有局限性，需要强强联合式的方案“抱团取暖”，带来更大的治疗获益，食管癌中免疫+放疗的方案就值得进一步探索。
此外在食管癌免疫治疗的Biomarker方面，EB病毒感染状态、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、TCR克隆性重排增加、中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）等指标，都有望用于筛查免疫治疗优势人群，让患者活得长，活得有尊严的目标成为现实。
专家简介
张艳桥教授
二级教授 博士生导师
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 副院长
黑龙江省癌症中心 副主任
黑龙江省消化道肿瘤诊疗中心 主任
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 副主任委员
CSCO 结直肠癌专业委员会 副主任委员
CSCO 胃癌专业委员会 副主任委员
CSCO 临床研究专业委员会 副主任委员
中国医师协会外科分会MDT指导委员会 副主任委员
国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会 常委
中国抗癌协会精准医学专业委员会 常委
中国抗癌协会 理事
专家简介
曹国春教授
江苏省肿瘤医院内科 博士 主任医师
病区主任，硕士研究生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤专家委员会 副主委
中国抗癌协会鼻咽癌专委会 委员
北京癌症防治学会食管癌专委会 副主任委员
中国医师协会食管癌学组 委员
中国医师协会头颈部肿瘤专委会 委员
江苏省抗癌联盟食管癌专委会 副主任委员
中国老年学学会肿瘤康复委员会 委员
中国医学继续教育委员会腹部肿瘤学会 委员
专家简介
刘波教授
主任医师、硕士生导师
山东省肿瘤医院肿瘤消化内科三病区 主任
山东省医学会姑息医学分会 主委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗骨髓保护专家委员会 主委
中华医学会疼痛学分会癌痛学组 副组长
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会、肿瘤营养治疗专业委员会、 多原发及不明原发肿瘤专业委员会 常委
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀委员会 常委
CSCO 肿瘤支持与康复肿瘤、胆道肿瘤、胰腺癌、肿瘤营养专家委员会 常委
胃癌、结直肠癌、食管癌专家委员会 委员
山东省医学会肺癌多学科联合委员会副主席兼学术委员会 主委
山东省医学会神经内分泌肿瘤多学科联合委员会 副主委
山东省预防医学会肿瘤预防分会 副主委
山东省抗癌协会临床肿瘤协作分会、肿瘤心理分会、癌症康复与姑息分会 副主委
山东省疼痛医学会肿瘤化疗专业委员会 主委
京公网安备 11010502033352号