周  清

主任医师，博士研究生导师，广东省人民医院

广东省肺癌研究所副所长，肿瘤中心肺三科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）秘书长

广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

 

普拉替尼（Pralsetinib， BLU-667）是强效、高选择性、泛瘤种RET抑制剂，已经在国内外批准用于RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。2021 WCLC发布的ARROW研究中国队列的数据显示，无论晚期RET融合阳性患者既往是否接受过治疗，普拉替尼的治疗效果都非常有前景。

 

该研究的中国队列共招募了68名患者：37名患者为经铂类化疗的人群，31名既往没有接受过全身治疗。

 

中国队列的患者特征

 

既往接受过化疗的患者：中位随访17.0个月后，总体缓解率 (ORR)为 66.7%（n=22；95% Cl：48.2-82.0）。3% (n=1)的患者获得完全缓解(CR)，63.6% (n=21) 达到部分缓解(PR)。至首次应答的中位时间为1.87个月（1.7-3.8）。6个月和9个月持续缓解 (DOR)率分别为77.3% (95% Cl: 59.8-94.8) 和50.0% (95% Cl: 29.1-70.9)。治疗持续时间的中位数为14.65个月（范围：0.9-20.0）。

 

经铂类化疗的人群的治疗情况

 

未接受既往治疗的患者：中位随访时间8.2个月，ORR达到80% (n=24；95% Cl: 61.4-92.3)，其中6.7% (n=2) 获得CR，73.3% (n=22)患者经历了PR。中位治疗持续时间为7.13个月（0.5-14.0）。至首次应答的中位时间为1.87个月（1.7-3.8）。6个月和9个月DOR率分别为76.7%（95% Cl：55.6-97.8）和38.3%（95% Cl：0.0-92.5）。

 

一线治疗的疗效

 

值得注意的是，两类患者中分别有68.18% (n=15) 和79.17% (n=19) 的应答者继续接受治疗。

 

疗效总结

 

安全性：普拉替尼在中国患者队列中耐受性良好，安全性可控。所有68名患者经历了治疗相关不良事件(TRAE)，其中7名患者因TRAE停止治疗。报告中指出，与其他靶向治疗相比，普拉替尼的血液学毒性更值得关注，其中中性粒细胞减少症、贫血和血小板计数减少是需要注意的血液学不良事件。

 

任何级别的TRAE包括天冬氨酸转氨酶升高 (80.9%)、白细胞计数降低 (60.3%)、丙氨酸转氨酶升高 (57.4%)、血肌酸磷酸激酶升高 (45.6%)、高血压 (35.3%)、血肌酸升高 ( 29.4%）、胆红素结合增加（27.9%）、便秘（27.9%）、γ-谷氨酰转移酶增加（27.9%）、血碱性磷酸酶增加（26.5%）、不适（25.0%）、血胆红素增加（23.5%）和低钙血症（20.6%）。发生率≥5%的3级或4级TRAE是淋巴细胞计数减少 (5.9%)、白细胞减少 (5.9%) 和低磷酸盐血症 (11.8%)。

 

作者总结道，普拉替尼是一种在RET融合晚期NSCLC患者治疗中获得快速和持久应答的有前景的治疗方法，无论患者既往是否接受过治疗，并且安全性可控可耐受。

 

RET基因融合作为罕见突变基因，在NSCLC中发生率约为1-2%，东方和西方人群发生率无差异。发生RET基因融合的NSCLC患者具有相对年轻、易发生淋巴转移、确诊时发生脑转移比例相对较高等特点，预后通常不佳。在特异性RET TKI出现之前，晚期RET融合NSCLC患者治疗选择非常有限，一线标准治疗方案主要是含铂化疗，患者的后线治疗只能从其他化疗药物、免疫治疗中尝试，极少数的患者会通过其他途径买到多激酶抑制剂如卡博替尼或凡德他尼，疗效也很难达到临床满意。

 

我作为研究者之一见证了普拉替尼成为国内上市最快的进口抗肿瘤靶向药物，从2020年WCLC第一次公布经铂类化疗人群数据，时隔8个月第二次在WCLC更新了经铂类化疗人群数据和初治人群数据，普拉替尼也给我们临床医生交了一份比较满意的答卷。

 

首先，作为一个特异性的RET抑制剂，普拉替尼临床起效速度非常快（1.8个月）。在经铂类化疗人群中，在超过一半的患者经过3线以上的系统性治疗的临床状态下，普拉替尼的ORR达到66.7%，初治的人群更是高达80%，且可以给患者带来持久的缓解。从安全性上看，普拉替尼的不良反应都是临床医生常见的不良反应，安全性是可控的，大部分的不良反应可以通过暂停给药、对症处理得到缓解，需要关注的是不良反应谱与EGFR/ALK TKI不同。总体来说，普拉替尼有望改变中国RET融合晚期NSCLC患者的治疗格局。

 

参考文献

Zhou Q， Wu Y-L， et al. Efficacy and Safety of Pralsetinib in Chinese Patients with Advanced RET Fusion+ Non-Small Cell Lung Cancer. Presented at: 2021 World Conference on Lung Cancer; September 8-14， 2021. Virtual. Abstract M02.02.