第三代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼是EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的标准治疗，然而耐药性几乎不可避免。Pelcitoclax（APG-1252）是一种 BCL-2/BCL-xL 双重抑制剂，在 EGFR 突变 NSCLC 的临床前模型中与奥希替尼产生协同抗肿瘤作用。

 

 

这项单臂研究评估了Pelcitoclax与奥希替尼联合使用的安全性、有效性和药代动力学(PK)，包括在第三代 EGFR TKI耐药NSCLC患者中以Pelcitoclax推荐2期剂量 (RP2D) 进行剂量扩展研究。研究入组了患有晚期EGFR突变型NSCLC、之前曾接受过第三代EGFR TKI治疗的患者。研究安排了两种剂量：每周一次静脉输注Pelcitoclax 160 mg或240 mg，每天口服80 mg (QD) 奥希替尼，21天一周期。

 

研究设计

 

在这项单臂临床研究中，截至2021年3月29日，33例患者接受Pelcitoclax联合奥希替尼治疗。中位年龄为56岁，85%患者既往接受过≥2线治疗方案。结果显示，治疗相关不良反应包括天冬氨酸转氨酶（AST）升高（57.6%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（51.5%）、血小板减少（36.4%）、淀粉酶增加（27.3%）、血肌酐增加（24.2%）、白细胞减少（21.2%）、贫血（18.2%）或皮疹（12.1%）。Pelcitoclax 160 mg组未观察到3级AST和ALT升高或血小板减少。观察到1例剂量限制性4级血小板减少症。因此，RP2D为每周Pelcitoclax 160 mg 联合奥希替尼80 mg QD。在20名疗效可评估的NSCLC患者中，3例患者达到部分缓解（PR），包括2名携带EGFR T790M突变的奥希替尼耐药患者。

 

PK分析表明，与单独使用任一种药物相比，Pelcitoclax和奥希替尼后共同给药，PK曲线没有显着差异。

 

RP2D剂量Pelcitoclax联合奥希替尼是安全可行的。在一些奥希替尼耐药的NSCLC患者中也观察到了Pelcitoclax和奥希替尼的初步协同作用和疗效。正在进行的研究正在评估这种组合在EGFR T790M突变的初治患者和二线患者中的疗效（NCT04001777）。

 

目前，奥希替尼已成为EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线首选治疗药物，但是对于其耐药的患者，目前还没有有效的治疗方案，耐药机制也有待进一步研究明确。逃避细胞凋亡是恶性肿瘤的特征之一，也是各种抗癌治疗的耐药机制。

 

APG-1252（Pelcitoclax）是原研、全新、高效的BCL-2/BCL-xL的抑制剂，在多种临床前的动物模型中，通过靶向抑制BCL-2/BCL-xL诱导肿瘤细胞凋亡。APG-1252联合奥希替尼无论对于奥希替尼敏感的模型，还是耐药的模型都显示出协同作用，可有效地延缓奥希替尼耐药。因此在临床上联合APG-1252和奥希替尼可能有效延缓耐药发生，也为奥希替尼耐药的患者提供新的治疗选择。同时，对于一线患者，如何进一步提升奥希替尼的疗效，进一步延长患者的生存期的探索也是非常有意义的。

 

今年7月，CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，从监管的层面对药物开发提出新要求，鼓励新靶点的开发。BCL-xL是细胞凋亡调控蛋白中的重要成员，开发BCL-xL抑制剂治疗实体肿瘤有巨大的潜在治疗价值。目前全球尚无针对该靶点的药物获批，APG-1252是国内第一款BCL-2/BCL-xL抑制剂，本研究也是该药物的第一个联合治疗的临床试验。联合治疗的试验是一种全新机制的探索，无论在试验人群的选择还是剂量的确定方面，都存在较大的风险，经过了艰辛的摸索。

 

2021 WCLC首次报道了该临床I期研究的初步数据。APG-1252联合奥希替尼的安全性良好，患者可以耐受。在扩展队列的20例三代EGFR TKI耐药的患者中，观察到3例PR，其中2例为奥希替尼耐药的患者，我们后续会开展更多相关的生物标志物(biomarkers)分析，以寻求富集有效人群的可能性。同时，这项研究还在探索APG-1252联合奥希替尼在初治患者的疗效。这部分的数据将在大会的口头报告中展示。

 

专家简介

 

张 力

中山大学附属肿瘤医院内科主任，博导，肺癌首席专家

中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会常务理事

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主任委员

广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人

 

参考文献

1. Zhang L， Zhao H， Ma Y， et al. Phase 1b Study of Pelcitoclax (APG-1252) in Combination With Osimertinib in Patients With EGFR TKI-Resistant NSCLC. Presented at: 2021 World Conference on Lung Cancer; September 8-14， 2021. Virtual. Abstract MA02.06.