编者按：随着第二代测序技术在前列腺癌诊疗中愈加广泛的应用，越来越多的患者能够从前列腺癌精准治疗中获益。基因检测在前列腺癌患者中除对携带胚系基因突变患者家属肿瘤发病风险有重要的预估作用以外，对携带同源重组修复基因突变、错配修复缺陷及高微卫星不稳定性前列腺癌患者的治疗选择都有积极提示意义。本次《肿瘤瞭望》特邀北京医院泌尿外科主任刘明教授，就前列腺癌基因检测及精准治疗热点话题进行相关分享。

 

刘明教授：随着精准医学的提出，基因检测在临床研究及实践中越来越多被大家所接受，前列腺癌在精准诊疗方面走在了很多肿瘤的前列。胚系突变是指个体先天带来的遗传信息；而体系突变是指后天由于各种原因造成的、非遗传带来的突变。最终决定患者肿瘤性质、预后或治疗选择的依据更多来自于胚系联合体系检测结果。我们需依据不同检测目的，选择相应方式：对需了解遗传特点的患者，一般选择胚系检测；如需了解肿瘤现今状况，进行治疗选择及评估预后，一般选择体系检测。对于体细胞突变，检测方式包括组织、血液及尿液。

 

对于前列腺癌，以下三种基因检测方式较为常见：组织检测、血液循环肿瘤细胞（CTC）或ctDNA，三种检测方式各有利弊。（1）组织检测最为准确，无论是切除还是穿刺的肿瘤组织，最能够准确反映肿瘤基因特征，但弊端为无法随时取得患者的肿瘤组织。进行基因检测的患者一般是出现转移或进入CRPC阶段的晚期前列腺癌患者，前列腺癌为多发性病灶肿瘤，原发灶检测结果能否代表转移灶的基因特征，目前尚存争议。对于前列腺癌多发转移，尤其是骨转移，阳性病灶取材成功率相对较低，仅为40%左右，且无法进行频繁重复骨转移病灶穿刺，因此对临床应用带来了限制。（2） CTC往往来源于恶性程度较高的原发灶或转移灶，其优势在于当进行细胞成功捕获后，检测结果相对准确。但劣势在于CTC捕获技术当前并不成熟，导致CTC捕获阳性率较低，对进一步基因检测带来影响。（3）ctDNA是目前临床中较为常用的基因检测方式，优势在于当肿瘤细胞DNA片段脱落于血浆中被捕获后，可发现患者一些特殊的基因变异，且与穿刺组织的结果比较中，ctDNA的准确率达到70%~80%，结果较准确且能代表全身转移灶的综合结果。其缺点在于血液ctDNA为非直接病灶组织的基因检测，因此存在假阳性或其他误差。总体而言，精准医学基因检测是前列腺癌诊疗的有效手段，但选择何种方式进行基因检测目前仍未有一个完美答案。

 

刘明教授：不同指南对于基因检测推荐程度不同，所受影响因素较多，不仅仅取决于纯科学层面的影响。目前而言，基因检测的循证医学证据远远不足，行基因检测需要考虑目前研究结果、医生对结果的解读以及当地医疗保险报销政策等因素。从NCCN、EAU及CUA指南而言，对基因检测推荐的程度有一定差异。其中肿瘤内科医生对NCCN指南更为关注，因此NCCN对基因检测更为积极，检测范围包括高危局部进展前列腺癌、HSPC及CRPC等转移性前列腺癌。EAU指南相较于NCCN指南略有保守，指南的撰写由泌尿外科医生作为主导，对基因检测的认可度及接受程度略低于肿瘤内科医生，因此EAU对基因检测的推荐级别不如NCCN指南。CUA指南是以我国泌尿外科医生为主编写的指南，主要参考了NCCN及EAU指南，并结合国内实际情况。在我国大部分地区，基因检测需要患者自费，且费用较高，因此需权衡患者的经济接受程度及可能从中的获益。

 

从我们单位而言，对基因检测持积极肯定的态度。对恶性程度较高、初诊Gleason评分9~10分、局部进展型前列腺癌行新辅助治疗需尽快使肿瘤局部消退的患者以及进入CRPC阶段尤其一线/二线药物失效的患者，我们会选择进行基因检测。

 

刘明教授：就前列腺癌而言，我们已发现部分明确影响患者预后或治疗选择的基因突变。最为关注的为同源重组修复（HRR）基因，在国内和国外人群有20%~30%的患者发现该突变，其中包括BRCA2、BRCA1、ATM、CDK12、CHEK2等，与后续PARP抑制剂的应用进一步改善患者预后密切相关，是典型的精准医学治疗模式。其次，错配修复基因如高微卫星不稳定（MSI-H）等检测结果可为后续免疫检查点抑制剂的应用提供有价值信息，但错配修复基因在前列腺癌中的总体突变率仅为5%左右，因此不如HRR通路更受关注。另外，雄激素受体剪切变异体尤其是AR-V7的突变，近年来发现与阿比特龙或恩扎卢胺的疗效相关，因此也受到了大家的关注。另外，P53、RB1基因的突变，均强烈提示患者合并小细胞神经内分泌癌，对患者的治疗选择将有所帮助。最后，PTEN缺失、FOXA1基因突变等对于患者的临床预后会产生影响，但对治疗的选择并无提示意义。因此，不同基因检测结果对预后会产生不同影响。

 

刘明教授：我们目前虽然仅处于前列腺癌分子分型治疗的起步阶段，但相信这会成为前列腺癌治疗未来的趋势。以往我们的治疗依据来源于病理类型和临床分期，结合以上信息最终决定患者治疗方式；但由于前列腺癌的异质性和特殊性，通过基因检测分子分型，我们在常规检测之外了解到了更多信息，部分解释了对于相同Gleason评分、相似PSA并接受相同治疗后患者的临床结局出现巨大差异这一临床现象。无论是前列腺癌还是其他肿瘤，我们对基因的了解还是少之甚少，仅仅是冰山一角，未来还需更多研究来指导临床实践。

 

刘明教授：基因检测和生信分析成员的加入是我们医院前列腺癌MDT团队特色之一。其优势在于对基因检测报告，除常规的结果解读外，我们会做更细致的分析。例如雄激素受体突变包含多种类型，包括点突变、剪切变异体突变或移码突变等，但并非所有突变都有临床意义，很多基因突变对功能的影响我们并不知晓。当MDT团队中有专业的基因检测及分析人员时，我们会进一步告知患者报告中检测出的突变基因是已知的有害突变，还是已知的无害突变，突变的类型是否会影响功能，并且对于未知不明意义的基因突变，我们可以在未来进一步进行研究，争取理清突变的意义和功能。基因检测和生信分析人员使前列腺癌MDT团队更为完善，进一步助力患者生存。

 

专家简介

 

刘明

北京医院泌尿外科主任，主任医师

北京大学医学部教授，北京大学医学部博士生导师

协和医科大学博士生导师

中华医学会泌尿外科学分会常委

北京医学会泌尿外科分会常委兼秘书长

中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员、基础学组委员、国际交流委员会委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会微创学组副组长

NCCN前列腺癌指南国际评审专家

《中国前列腺增生诊断治疗指南》编写组副组长

 

北京医院前列腺癌MDT联合门诊

 

时间：每周四上午10：30

地点：北京医院门诊楼五层外科门诊二十四诊室