答：曲妥珠单抗在1998年被批准用于转移性乳腺癌的治疗，大量研究也证实曲妥珠单抗联合化疗能显著改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。但是因为曲妥珠单抗的耐药问题是不可避免的，同时其他的抗HER2靶向新型药物的应用也在持续探索中。近年来有多种小分子靶向药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体偶联药物（ADC）应用于HER2阳性乳腺癌治疗领域。

TKI类的药物包括拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼和图卡替尼。吡咯替尼是我国自主研发的1类创新药，它的I期、II期和III期PHOEBE研究都是由我们牵头来进行的，研究结果显示吡咯替尼联合卡培他滨组的ORR和PFS均显著优于拉帕替尼联合卡培他滨组。另外，ADC类药物包括T-DM1、DS-8201等，EMILIA研究也证实了对于曲妥经治的患者T-DM1的疗效显著优于拉帕替尼联合卡培他滨。

因此在临床实际工作中，对经曲妥珠单抗治疗出现进展的HER2阳性乳腺癌患者，医生会面对多种可选方案。目前每个研究都只是特定一种方案或两种方案的直接比较。对于每个特定的患者选择哪种治疗方案，并没有证据将多种方案进行汇总后的比较。我们做这个网状meta分析也是为了就这个问题给临床医生提供更多的信息参考。

答：Paracha教授的研究针对曲妥珠治疗的患者人群仅纳入了7项研究，包含六个抗HER2靶向治疗方案。它没有包括吡咯替尼联合卡培他滨、T-DM1联合阿特珠单抗等这些新的方案。我们的研究基于12个随机对照实验、9个HER2靶向治疗方案，总计有2104例患者纳入分析。

可能有人会说，你这个分析也并没有包括所有可及的方案呀，比如图卡替尼和DS-8201也没包含在分析中。在这里也顺便解释一下，为了保证meta分析的质量，我们此次纳入的研究必须是随机对照研究（RCT）且要求是晚期治疗线数不超过2线，图卡替尼和DS-8201不符合纳入标准，所以没有被纳入。

该meta分析的结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨的ORR和PFS的SUCRA均为最高（分别为91.2%和99.1%），表明对于既往接受曲妥珠单抗治疗的患者，所有9种比较的方案中，吡咯替尼联合卡培他滨最有可能提高ORR和改善PFS，且均优于T-DM1，后者的ORR和PFS的SUCRA分别为74.5%和72.9%。在OS方面，SUCRA值前三位分别为T-DM1联合阿特珠单抗（76.1%）、吡咯替尼联合卡培他滨（74.5%），曲帕双抗联合卡培他滨（71.2%），从目前的分析结果看，三者在改善OS方面相当，但是它们均优于T-DM1（SUCRA为61.7%）。不过考虑到包括PHEOBE研究在内的多项研究的OS数据尚未成熟，从目前的结果只能说能看出一定的趋势。

答：总的来说，3级及以上不良反应发生率，在卡培他滨单药、T-DM1单药和T-DM1联合阿特珠单抗中比例较低，在40%以下，而TKI联合方案和卡培联合曲帕双靶的方案，3级及以上不良反应都在50%-60%之间，相对更高一些。另外，不同类型的治疗方案会有特定的不良事件特征。腹泻是奈拉替尼和吡咯替尼发生可能性较高的不良事件；T-DM1联合阿特珠单抗的AST升高发生率更高，血小板减少症发生率也更高，在EMILIA研究中的亚裔亚组分析中，T-DM1的3、4级血小板减少症发生率达44.4%，这个应该引起医生重视；而拉帕替尼联合长春瑞滨发生中性粒细胞降低的比例最高。

对于TKI引起的腹泻尤其是吡咯替尼引起的3级腹泻，有其独特的特点，75%首次腹泻发生在用药的第1-4天，50%的首次3级腹泻可发生于用药的第2-15天，单次腹泻通常持续2-3天，经暂停用药或下调药物剂量以及对症治疗，绝大多数腹泻可控；随治疗周期增加，总体腹泻发生率有下降趋势，3级腹泻发生无增加趋势，在PHEOBE研究中没有因腹泻导致的治疗终止。因此只要充分了解其腹泻的特点，及时的发现和对症干预，对于治疗影响较小，整体上是可控的。而且吡咯替尼是口服用药，这也在一定程度上给患者提供了治疗的便捷性。

总体上来讲，对于曲妥珠单抗治疗耐药患者的治疗选择，这篇meta分析从另一个角度提供了多种治疗方案的一个直接比较的证据，即吡咯替尼联合卡培他滨更有可能改善患者的ORR和PFS。其实基于之前PHEOBE研究的结果，吡咯替尼联合卡培他滨已经成为曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗首选，这篇meta分析的结果也再次印证了在包括T-DM1在内的多种治疗方案中，吡咯替尼联合卡培他滨的疗效更优。