背景：抗PD-1/PD-L1联合抗血管生成药物正逐渐成为aHCC临床实践和临床试验中的一种鼓励性治疗模式。多靶点抗血管生成TKIs（如仑伐替尼、索拉非尼）已被批准用于aHCC的一线治疗。信迪利单抗是一种新型的选择性抗PD-1单克隆抗体，在aHCC中具有良好的抗肿瘤活性。本研究旨在探讨信迪利单抗联合抗血管生成抑制剂安罗替尼治疗aHCC的安全性和有效性。

方法：这是一项单臂2期试验。入组人群为BCLC分期C或B（不适合手术和化疗栓塞术）、Child-Pugh评分≤7、ECOG PS≤1的aHCC患者，给予每3周一次的信迪利单抗（200mg，iv，D1）联合安罗替尼（12mg，po，QD，D1-14）一线治疗，直到病情恶化或出现不可耐受的毒性。主要终点为安全性和客观有效率（ORR， RECIST 1.1），次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）、缓解持续时间（DoR）和总生存（OS）。

结果：截至2020年6月30日，共入组16例患者，其中男性14例，中位年龄56岁（41-70岁），BCLC B/C（3/13），Child-Pugh A/B7（15/1）。所有患者均接受至少两个周期的治疗，中位周期为7（范围2-18）。中位随访时间为5.3个月（范围2.1-13.3）。

最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级的血小板减少（50%）、AST升高（37.5%）、ALT升高（31.3%）和胆红素升高（31.3%）、中性粒细胞计数下降（31.3%）、白细胞减少（25%）、高血压（25%）和手足综合征（25%）。6例患者经历了可控的3级TRAEs，没有4/5级TRAEs。7例患者需要减少安罗替尼剂量（4例减至10mg，3例减至8mg）。无因TRAEs导致的治疗退出。

14例可评估的患者中，ORR为42.9%（6/14），1例CR，5例PR，7例SD，DCR为92.9%（13/14）。中位DoR未到达（95%CI：9.0个月 vs NR），数据截止时所有的肿瘤缓解仍在持续中。6个月PFS率为78.8%（95%CI：38.1~94.3%），中位PFS未到达。

结论：信迪利单抗联合安罗替尼治疗aHCC显示出良好的临床活性和可控制的毒性。该研究的患者入组仍在进行中，将进一步验证此联合方案。

谈到这项研究者发起的临床试验，我们先从一个以往接诊过的病例说起。这是一例44岁的中年男性，既往有慢乙肝史，HCC术后1年复发广泛转移，肝内巨大占位约为8cm，伴有肠系膜、腹腔、腹膜后淋巴结转移。可见这是一例肿瘤负荷较高、广泛转移的Ⅳ肝癌患者。按照以往的一线靶向治疗，其PFS和ORR均不太理想，且毒副反应较大。而近年来，“T+A”或者“K+L”等联合模式在aHCC一线治疗中积累了不少证据。此例患者在经济条件较差的情况下，选择了国产的免疫联合靶向治疗，即信迪利单抗+安罗替尼，并实现了肿瘤的快速退缩和AFP迅速下降。因此，我们随后发起了这项2期临床试验。

本研究得到江苏省人民医院肝胆中心李相成教授团队的大力支持和协作。在比较短的时间内招募了足够的患者，同时也使患者在多学科协作模式下，得到更好的治疗。

这项研究的初期数据取得了比较满意的结果，ORR为42.9%，而且耐受性良好。信迪利单抗+安罗替尼所表现出来的巨大潜力，未来也将改变临床理念，即对于肝功能或体能状态较好的aHCC患者，国产的抗PD-1/L1+TKI也是一线治疗的优选方案。

实际上，从动物研究或者临床前试验已经可以看到，TKI可以改变肿瘤微环境，与PD-1/L1等免疫检查点抑制剂发挥协同效应。一些PD-L1、TMB表达较低的患者对抗PD-1/L1的疗效不高，但加入靶向治疗后可以下调Treg，增加抗原提呈而提高肿瘤免疫原性，联合治疗的抑瘤效果好于单独免疫或者靶向治疗。

这项研究取得了比较积极的初步结果，研究仍在进行中，未来或将进一步扩大规模来验证。另一方面，我们也将发起在胃癌等其他实体瘤中的应用，以及其他PD-1/L1联合化疗的模式，为更多肿瘤患者提供高效、安全、可及的治疗方案。

专家简介

专家简介

李相成

主任医师、教授、博士生导师

江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院肝胆中心

担任：

中华医学会外科学分会胆道学组委员

中国研究型医院学会消化外科专委会副主任委员

中国研究型医院学会肝胆胰专业委员会常委、普外专业委员会、快速康复专业委员会委员

中国医师学会肝脏外科分会委员

中国抗癌协会胆道肿瘤协会会员

江苏省医学会肿瘤学分会主委

江苏省医学会外科学分会胆道学组组长

江苏省医学会外科学分会肝脏学组委员

江苏省医学会器官移植学会副主任委员

江苏省医师协会器官移植分会副会长

美国消化外科协会（SSAT）会员，国际肝胆胰协会（IHBPA）会员，国际肝移植协会（ILTS）会员，美国匹兹堡大学Starzl移植中心，香港大学玛丽医院肝胆胰外科、德国洪堡大学Charite医学中心访问学者。从事肝脏外科和肝移植临床和基础研究，擅长各种肝胆胰疾病的外科治疗

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