研究概述

 

背景：Enasidenib (ENA)单药和azacitidine (AZA)单药治疗新诊断急性髓样白血病（ND-AML）的总反应率（ORR）能够达到30%，完全缓解（CR）率可以达到20%。体外实验进一步显示，ENA联合AZA能够促进细胞分化。本研究报道了一项随机、开放标签的I/II期临床研究的II期部分结果，旨在比较ENA联合AZA（E+A）与AZA单药（A）在IDH2突变的新诊断急性髓样白血病（ND-AML）患者的治疗效果（NCT02677922）。

 

方法：本研究的纳入标准为：年龄＞18岁、不适合强化疗、ECOG PS评分≤2分、伴有中危或低危细胞遗传学异常的ND-AML。所有患者以2：1比例随机分配至E+A组或AZA单药组，每周期28天。两组的AZA剂量均为 75mg/m2/天，皮下注射，第1-7天/每周期。E+A组ENA剂量为100mg/天。该研究的主要终点为ORR（包括CR、CR伴不完全恢复、PR以及形态学无白血病状态）。其他终点包括反应持续时间（DOR）、总生存（OS）、无事件生存（EFS）、安全性以及mIDH2等位基因频率（VAF）。

 

结果：共有101例患者入组：其中68例接受E+A治疗，33例接受AZA单药治疗。总体患者中位年龄75（57-85岁）岁。83%患者伴有中危细胞遗传学异常。截止随访结束（2019年8月），E+A组有21例、AZA组有1例患者仍然在接受治疗，治疗中断的最常见原因未疾病进展（E+A组31%，A组53%）。E+A组中位治疗周期为10（1-26）周期，AZA组为6（1-28）周期。AZA组的7例患者（21%）后续接受了ENA治疗。E+A组患者的ORR、CR和DOR均显著优于AZA单药治疗（表1）。两组的中位OS均为22个月（HR=0.99，95%CI 0.52-1.87，P=0.97）；两组中位EFS分别为17.2月（E+A组）和10.8月（AZA组）（HR=0.59，95%CI 0.30-1.17，P=0.13）。与基线相比，两组的mIDH2 VAF最大变化率分别为83.4%（E+A组）和17.7%（A组）（P<0.01）。目前未发现基线共存突变能够预测原发耐药。E+A组最常见的3-4级治疗相关不良事件分别为血小板减少（37%）、中性粒细胞减少（35%）、贫血（19%）以及发热性中性粒细胞减少（15%）；AZA组相应事件发生率分别为19%、22%、22%和16%。两组3-4级感染发生率分别为18%（E+A组）和31%（AZA组）。E+A组12例患者（18%）发生了IDH分化综合征。治疗开始60天内，E+A组的5例（7%）患者以及AZA组的1例（3%）患者死亡。

 

结论：ENA联合AZA能够显著改善mIDH2 ND-AML患者的治疗反应以及反应持续时间，并且在老年患者中耐受性良好。后续治疗对OS和EFS以及新转化数据的影响将在会议中呈现。（临床试验注册号：NCT02677922）。

 

 

沈杨教授点评

 

在今年ASCO会议上，这项口服IDH2抑制剂恩西地平（ENA）联合阿扎胞苷（AZA）对比单用阿扎胞苷治疗IDH2突变的初治AML的临床研究引起了大家的广泛兴趣。既往研究报道，IDH2抑制剂在具有IDH2突变的初治AML中具有非常好的疗效。而阿扎胞苷作为目前新型口服靶向药常用的联合治疗药物，其疗效也非常可观。整体上，ENA单药以及阿扎胞苷单药治疗初治AML的ORR均为30%左右；体外研究进一步显示两个药物存在协同效应。在这项I/II期临床研究的第二阶段试验中，研究者比较了ENA+AZA与单用AZA的治疗结果。主要入选标准为年龄＞18岁、不适合强化疗、ECOG PS评分≤2分的初治AML患者。该研究按照2：1将患者随机分配至E+A或AZA单药组。AZA剂量为75mg/m2/d，ENA为100mg/d。该研究的主要疗效指标为ORR、CR和DOR。结果显示，E+A的主要疗效指标均显著优于AZA单药治疗。虽然两组OS均为22个月，但E+A组的EFS可达17.2个月，显著优于AZA单药的10.8月。与AZA单药相比，E+A组治疗后的mIDH2 VAF变化率更加显著。两组中3-4级治疗相关的不良反应发生率差别不大；而E+A组的3-4级感染发生率（18%）要低于AZA单药组（31%）。另外，E+A组一项特异的不良反应是与IDH抑制剂应用相关的IDH分化综合征，发生率为18%。总之，该研究结果显示，对于IDH2突变的ND-AML患者，ENA联合AZA是一项充满希望的新的治疗策略，具有较高的治疗反应率以及EFS优势，并且用药安全性以及患者耐受性均较好。

 

专家简介

 

沈杨

男，博士，主任医师，博士生导师。2000年起在上海交通大学医学院附属瑞金医院和上海市血液学研究所 工作至今。2005年，获上海第二医科大学“百人计划”资助，至法国巴黎Hotel Dieu医院进修学习。入选上海交通大学“高峰高原”计划。目前为美国血液学会国际成员、中华医学会血液分会青年委员会委员、中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委、慢病大数据应用发展联盟常委、教育部学位中心评审专家、上海市抗癌协会委员、上海市血液学会青年委员、全国基层医疗机构抗菌药物合理应用培训专家。

 

近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》等国内外杂志发表论文数十篇。以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖；上海市自然科学特等奖；上海市临床医疗成果奖三等奖；上海市科学技术成果等奖项。目前承担国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、卫生部行业基金子课题等多项课题。