左起：李海、程晶、江学庆

HR阳性早期乳腺癌患者的复发风险一般分作近期复发和远期复发。近期风险一般指术后5年以内的复发风险，患者在术后2~3年将面临第一个复发高峰期；远期风险是指术后5~10年以后的复发风险。近期复发的人群比例要比远期复发高一些。复发人群中有一部分是绝经前患者，更多的是绝经后患者。评价近期风险主要有St.Gallen风险分层和STEPP分析等基于临床病理特征的方法，以及21基因、70基因、BCI、PAM50、EPClin等基因检测工具。评价远期风险的工具有基于淋巴结状态、肿瘤大小、年龄因素等建立的模型（如CTS5），以及BCI、PAM50、EPClin等基因检测工具。为了降低HR阳性患者的近/远期复发风险，对于高危的绝经前患者应强调起始AI治疗，或者在接受2-3年的他莫昔芬治疗后根据绝经状态改为AI治疗。绝经后患者目前都是推荐5年AI的标准治疗，5年后仍面临持续存在的远期复发风险，临床循证医学证据显示这个比例和死亡率是相对一致的。这类患者一般可以延长AI治疗至8~10年。

乳腺癌的复发风险与肿瘤分期、肿瘤异质性、家族遗传史和发病年龄等很多因素相关。对于年轻HR阳性早期患者，可能需要更重视以下两个特征。第一是在术后2~3年的第一个复发高峰期复发的患者比例更高，并且以远处转移为主。第二是根据ALIQUOT等研究提示，雌激素水平越高的患者，复发风险越高。比较经典的风险预测方法是总结患者临床病理特征，比如肿瘤TNM分期，特别是第八版AJCC乳腺癌分期中增加了预后判断的分期。现在比较热门的是各类基于临床病理特征的数学模型、基因检测工具和网络在线工具。2017年的发表在JCO上针对SOFT&TEXT人群的STEPP分析方法，对肿瘤大小、分级，激素受体状态，Ki-67表达水平，淋巴结状态等赋予分值，累计分值超过1.59，则认为是中高危复发风险的人群。STEPP分值越高的人群，无复发生存就越短，TAM或AI联合OFS的获益就更多。期待有更多新的Biomarker帮助我们更好地判断此类患者的预后和治疗。

HR阳性早期在术后5~10年以后的复发风险仍是持续存在的，即便淋巴结阴性患者接受了5年标准内分泌治疗，远期的复发率也高达15~20%，淋巴结阳性患者的复发比例更高。当然，远期复发的患者可能多数已经转为绝经后状态，此类患者可以通过延长内分泌治疗来降低复发风险。已经有很多延长治疗的大型临床研究证实，HR阳性患者经过5年TAM治疗继续使用TAM或AI延长治疗可以降低复发率，但是对于起始5年AI继续延长AI治疗可能还有些争议，建议高危患者10年AI延长治疗。因此，我们在临床中也要做好远期复发风险的评估。针对远期风险评判的工具主要两类，一类是基于临床病理因素形成的模型，比如STEPP，CTS5等；还有一类是21基因、70基因，EP Clin和PAM 50等基因检测工具。未来可能要综合临床病理和基因检测来指导复发风险的评估，从而找到真正能够从延长治疗中获益的优势人群。

对于绝经前患者强化起始的内分泌治疗策略探索，目前主要有以下重要证据。SOFT研究把患者随机分为TAM组、TAM联合OFS组和AI联合OFS组，主要研究终点是DFS，随访5年的初步分析并没有取得很好的阳性结果，仅在中高危人群看到OFS联合治疗的获益；但随访8年的结果可以看到整体人群OFS联合治疗的获益，相较于TAM组，OFS+TAM组和OFS+AI组患者的8年DFS率绝对获益分别为4.3%和7.0%。从TEXT&SOFT联合分析来看，OFS+AI组较OFS+TAM组患者的8年DFS率绝对获益为4.0%（86.8% vs 82.8%；HR=0.77，p<0.001），而且化疗亚组和年龄≤35岁亚组的获益率更高。

从2019年St.Gallen会议上的专家投票也可以看到，分别有64.1%和84.8%的专家认可对于接受化疗的或者年龄≤35岁的患者选择联合OFS治疗。毫无疑问，OFS联合AI是疗效最强的组合，可以最大程度降低绝经前患者的复发风险。尤其对于年轻的（≤35岁）、肿瘤负荷较大的（如肿块>2cm，淋巴结转移阳性）、组织学分级较高等高危患者，可以推荐起始AI的强化内分泌治疗，例如可以根据ALIQUOT研究可以得出建议选用强效的AI来曲唑。

目前，国内指南均推荐绝经后患者的标准辅助内分泌治疗方案是服用5年AI。依据目前的循证医学证据，我们重视高危患者，建议患者延长治疗服用8–10年。我们知道乳腺癌的内分泌治疗的本质是通过抑制雌激素来达到抑制肿瘤的目的。雌激素水平与乳腺癌的复发风险是密切相关的。以往有一些研究对比了不同AI药物治疗中的雌激素水平，提示来曲唑抑制雌激素的能力优于其他AI。比较著名的是ALIQUOT试验，该研究的主要目的是探索不同AI间如何序贯用药以达到最佳雌激素抑制水平，结果显示阿那曲唑序贯来曲唑后雌激素水平持续下降，而来曲唑更换阿那曲唑后，雌激素水平呈反弹上升。

奠定绝经后5年AI标准方案的循证医学证据主要来自TEAM、ATAC和BIG1-98等研究。这些研究都达到了主要终点DFS，但只有BIG1-98研究达到了至复发时间、至远处转移时间和OS等次要终点。作为雌激素抑制能力最强的来曲唑，也成为绝经后辅助治疗研究中唯一获得OS阳性结果的AI药物。来曲唑应该是目前几大类AI中，唯一明确可以早期降低远传转移，长期获得生存获益的药物，是绝经后HR阳性患者辅助治疗标准方案的重要选择。

关于绝经后患者延长内分泌治疗的研究，主要有MA.17R、NSABP B-42、DATA和IDEAL等研究。但只有MA.17R的DFS获得了阳性的结果，延长来曲唑治疗可降低34%的复发风险，5年DFS率绝对获益是4%（95% vs 91%；HR=0.66，p=0.01）。其他三个研究的DFS都是阴性的结果。进一步探讨分析可以发现，入组人群以前是否用过TAM，以及后来用药时间不同，都可能是导致阴性结果的原因。B-42研究与MA.17R研究比较接近，都是用来曲唑延长治疗。B-42研究的DFS定义更宽泛，加入了一些非乳腺癌的死亡，可能是影响其得到阳性结果的原因之一，但结果仍显示来曲唑延长治疗可以使BCFI风险和远处复发风险分别下降29%和28%。

DATA研究与前两研究不太一样，将起始2~3年TAM的患者分成两组，分别序贯3年AI或6年AI治疗，同样没有得到阳性结果，但可以看到PR/ER双受体阳性、肿瘤负荷比较大、做过化疗等高危患者是可以获益的。IDEAL研究是5年的内分泌治疗之后，分别给予2.5年和5年来曲唑治疗，没有得到阳性结果，只证实第二乳腺癌发生率下降至1%。从这个研究中得到一些启示，不是所有的患者都需要延长治疗。2018年SABCS大会上报道的AERAS研究中，5年AI或TAM序贯AI的绝经后患者，继续延长5年AI治疗后的5年DFS率绝对获益高达7.5%（91.9% vs 84.4%；HR 0.548；p=0.0004），DDF也提高了2.9%。这个阳性结果的研究促使我们对延长治疗提出新的思考和讨论。总体上可以明确的是，高危的绝经后患者进行延长治疗是可以获益的，当然，并非所有患者都需要延长治疗，一定要考虑获益和风险之间的平衡，在安全可控的毒副反应下达到最大的生存获益，这是绝经后患者延长内分泌治疗的重要前提。

临床上已经把早期乳腺癌定义为一种慢性疾病，需要给予系统规范的长期药物治疗，而不是以往外科手术一切了事的单一治疗。乳腺癌患者的主要人群是女性，国内外乳腺癌患者的发病年龄有所不同，表现出的依从性也有所差异。国外有统计数据显示，HR阳性早期患者接受内分泌治疗的整体依从性约为50%；绝经前患者接受5年TAM治疗的依从性是49%~63%；绝经后患者接受5年AI治疗的依从性相对好一些，可以达到了77%~81%。随着时间的延续，依从性也呈递减趋势，每年的治疗依从性可下降5%~14%。

2014年美国ASCO指南对辅助内分泌治疗患者的依从性进行了更新，提出了一些影响依从性的因素。第一方面是患者自身的因素，比如不同年龄、文化水平、职业背景的患者思维方式不一样，对内分泌治疗的理解有所差异；不同经济负担、医疗保险下的患者，对内分泌治疗的支付能力也不一样。第二方面是医疗相关的因素，不同疾病状态的患者依从性有所差异，比如ER/PR表达高的、淋巴结转移较多的患者依从性更好；不同的术后化疗、放疗、治疗副反应、定期复查以及医患关系下的治疗依从性表现也有所差异。我们应该从这两方面因素出发，为患者提供最好的支持，以提高治疗依从性。

已有一些大型的研究证实，在辅助内分泌治疗过程中，依从性越好的患者复发风险越低。2011年美国Hershman等人的研究提示，坚持完成5年标准内分泌治疗和中断治疗的患者10年DFS率分别为80.7%和73.6%（p＜0.0001）。2015年中国抗癌协会的调研发现，在我国有高达37%的患者没有完成5年标准内分泌治疗。中断治疗是非常可惜的，患者将因此增加复发风险。虽然内分泌治疗比化疗的副作用轻得多，但是长达5~10年的内分泌治疗带来的慢性毒副作用仍不能轻视，尤其是绝经后妇女随着年龄增加，需要关注血脂代谢异常等心血管事件和骨质疏松、骨折等骨相关事件。

我们可以从两方面提高患者的治疗依从性。一是要加强患者教育和沟通，在治疗前及治疗中反复向患者告知可能出现的治疗副作用，以取得患者的配合。二是要加强随访和管理，比如通过适当运动、晒太阳、补钙等生活方式干预，以及定期监测骨密度或给予双磷酸盐治疗，防止骨质疏松；积极控制心脏病、血脂异常等基础疾病可以减少心脏事件。在乳腺癌全程管理中，提高患者治疗依从性和耐受性是完成内分泌治疗的关键所在。

首先在内分泌治疗方面，要了解常见的副反应，包括子宫内膜增厚、骨质疏松、性欲减退、抑郁症等。国内外都有数据统计，长期内分泌治疗的患者依从性都不高，大概在50%左右。文化程度越高的患者，依从性越好；医患关系越好，患者的治疗依从性也越好。我认为可以从三个方面改善依从性。第一是与患者要保持充分的沟通，详细告知患者内分泌治疗的效果、服用方法、潜在副作用等，这是取得患者理解和配合的第一步。第二是要建立多学科的诊疗制度，及时发现和干预患者的相关副反应，是患者坚持完成治疗的重要影响因素。第三是要建立长效的随访机制，包括复诊、电话随诊、便签提醒等，通过规范有序的全程管理，提高患者的治疗依从性。

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