《肿瘤瞭望》：盛教授您好，随着靶向、免疫治疗的发展，请您简单谈谈晚期尿路上皮癌的治疗进展。

 

盛锡楠教授：在我国，膀胱尿路上皮癌是一种非常常见的泌尿系肿瘤，其发病率位于所有恶性肿瘤的前十位。在过去的二三十年间，呼吸系统、消化系统等其他系统肿瘤晚期药物治疗方面取得快速发展，但尿路上皮癌晚期药物治疗却发展较慢。近几年来，随着免疫治疗兴起、靶向药物的获批和抗体偶联药物的开发，晚期尿路上皮癌的治疗也取得了突飞猛进的进步。

 

以往研究数据表明作为膀胱癌二线治疗的免疫治疗，其客观有效率为20%-30%，相较于既往二线化疗的有效率（10%左右）有显著提高。国外PD-1/PD-L1免疫治疗相关研究已经取得了突破性进展，国内君实及百济PD-1单抗也已经完成了膀胱尿路上皮癌的注册临床研究，相信在未来膀胱尿路上皮癌的免疫治疗能在临床上广泛推广。但同时需要注意的是，只有部分人群从免疫治疗中获益，尿路上皮癌的免疫治疗需要进行人群筛选。从研究结果看仅有一部分有效患者可以长期生存获益，无效的患者其实占绝大多数，其中位PFS时间仅为2到3个月。而免疫治疗有效的病人，其PFS可能在1年左右。因此需要我们严格把关，筛选出适合免疫治疗的患者群体。既往研究表明肿瘤负荷较轻，没有肝转移等一般情况良好的病人可以考虑免疫治疗。

 

晚期膀胱癌近年来在靶向治疗取得突破，大约20%的复发性膀胱癌患者中会出现成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的突变。今年4月份美国FDA已经批准了厄达替尼用于晚期膀胱癌的靶向治疗。但适用于靶向治疗的患者群体在国外仅占所有晚期尿路上皮癌患者的20%左右，国内的数据可能更低一些，靶向治疗能够为此类患者的生存提供有效支持。此外在中国，上尿路上皮癌(UTUC)部分患者FGFR的突变率要比膀胱癌更高，有可能这部分病人靶向治疗的机会会更好一些。

 

最近几年抗体偶联药物（ADCs）在晚期尿路上皮癌的治疗研究上也取得了较大的突破。ADC与传统的药物不同，其连接的抗体可识别表达肿瘤细胞的抗原靶点，并通过连接子与细胞毒素的“弹头”偶联形成针对于肿瘤细胞的靶向传送系统，达到所谓的“生物导弹效应”或是生物免疫效应。Enfortumab vedotin是一款将抗Nectin-4单克隆抗体与微管破坏剂MMAE连接起来生成的ADC。这款ADC能靶向尿路上皮癌中的Nectin-4蛋白，并将微管干扰药物MMAE递送到癌细胞中，起到杀伤作用。其相关临床研究数据证实，客观缓解率可达40%左右，中位PFS可以达到5.8个月，特别是对肝转移有效，这明显要优于免疫治疗的疗效。我们开展的基于抗HER2靶点的抗体偶联药物RC48的临床研究同样获得显著的疗效。

 

《肿瘤瞭望》：您在本次CSCO中对重组人源化抗 HER2 单抗-MMAE 偶联剂治疗HER-2阳性尿路上皮癌的Ⅱ期研究做了汇报，该研究持续受到广泛的关注，请您介绍下该研究设计及最新的进展？

 

盛锡楠教授：目前ADC药物的研发是国际热点，RC48-ADC是我国原创的针对HER2靶点的ADC药物。患者于2018年11月完成入组，共纳入43例患者，中位年龄为64岁。其中37例患者已发生不同程度的内脏转移，12例（27.9％）患者接受过2种以上化疗方案，8例（18.6％）患者接受过免疫检查点抑制剂治疗。研究结果表明，确认有效率（Confirmed ORR，cORR）达51.2％（95％CI 35.5％～66.7％），非确认有效率（unconfirmed ORR）达60.5%（95% CI 44.4%～75%），疾病控制率（DCR）为90.7％（39/43）。中位PFS 6.9个月（95% CI 4.2-7.8个月），OS可以达到13.9个月。这样的数据不仅仅比同类的ADC的药物效果更好，同时也优于免疫治疗。既往国外也开展过抗HER2靶点治疗的临床研究，如拉帕替尼、曲妥珠单抗等，但效果并不显著。而RC48-ADC在HER2单抗的基础上偶联药物，其比单纯的抗HER2治疗可能会有更好的疗效。因Ⅱ期临床研究效果显著，国家CDE提前终止了这项临床研究，并予以开展进一步关键注册临床研究。因此，如果HER2阳性的病人，可来我们医院或其他研究中心接受治疗，我相信前期的数据对于后续的临床研究必定起到很好的支撑作用，后期的关键注册临床研究也会对这部分临床数据进行很好的验证。

 

《肿瘤瞭望》：请您介绍下重组人源化抗HER2单抗-MMAE 偶联剂的药物作用机制，以及该研究设计的灵感来源？

 

盛锡楠教授：众所周知，膀胱尿路上皮癌是仅次于乳腺癌、胃癌的第三大HER2高表达的肿瘤。在膀胱尿路上皮癌中，HER2高表达的人群占10%～20%。国外开展的系统研究认为ErbB2通路（也就是HER2通路）是这部分人群疾病发生、发展的驱动基因。所以我们认为，针对HER2通路的靶向抑制，能够抑制肿瘤的活跃生长。且既往有临床研究显示，靶向HER2表达的药物治疗晚期膀胱尿路上皮癌能有部分疗效，但非常遗憾的是，未能被后续的临床研究所证实。在这些研究基础上，我们推测，通过抗体偶联药物（ADC）的特殊药物作用机制，有可能带来靶向HER2高表达疗效的提高。该药物的作用机制是在一个我国自主研发的HER2单克隆抗体分子上，连接小分子化疗药物，形成被称为“生物导弹”的ADC药物。ADC药物的抗体部分如同精确制导的微形火箭，可以精准地瞄准肿瘤细胞，并进入癌细胞内部，ADC药物所携带的化疗药物就象是火箭上的炸药，能高效杀死肿瘤细胞。

 

《肿瘤瞭望》：近期您团队的研究发表先后发表在J Clin Oncol、《自然通讯》和《临床癌症研究》三个国际高水平期刊，其中以您为第一作者在J Clin Oncol上发表的一项研究成果，请您谈谈其相关研究进展。

 

盛锡楠教授：今年8月份，我们科室以郭军主任作为通讯作者，我作为第一作者在JCO发表了一篇关于晚期黏膜黑素瘤治疗的文章。这是一项ⅠB期的临床研究，主要是用于评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期粘膜黑色素瘤的安全性和有效性。之所以尝试这样的联合主要基于黏膜黑素瘤在亚洲所有黑色素瘤人群中占将近25%。而国外黑素瘤基本上是以皮肤来源为主，粘膜相对来说比较少见。此外粘膜来源的恶性黑素瘤容易发生血行转移，整体的侵袭性相对更高，预后更差。针对常规的皮肤来源的黑素瘤无论是化疗还是靶向药物或免疫药物研究均先后取得突破性进展。但是对于黏膜黑素瘤的治疗，无论是化疗数据还是针对PD-1单抗的数据，疗效都比较差，远远满足不了目前的临床需求，尤其像我国这种黏膜黑素瘤多发的国家。 

     

针对此问题，我们展开了广泛的文献查询论证以及实验探究。黏膜黑素瘤本身是一种富血供瘤肿，既往也有抗血管的药物用于粘膜黑色素瘤的治疗。另外抗血管药物跟PD-1的联合也可以调节免疫微环境达到免疫治疗疗效增强的目的。研究共纳入33例晚期粘膜黑色素瘤患者，25例（75.8%）患者相比基线病灶缩小。29例未接受化疗的患者可评估疗效，其中RECIST标准下，14例患者部分缓解或完全缓解，有效率为48.3%，疾病控制率为86.2%，中位PFS达到8.9个月，并且基于该临床研究我们开展了相关生物标记物分析这个临床研究为晚期粘膜黑色素瘤的治疗带来了曙光，有可能改变临床实践，因此文章投稿以后，立即得到了杂志的重视与国外同行的认可，并且经过修改后很快刊登。

 

当然这仅是一个初期的探索性临床研究，样本量较少且纳入的所有患者均为亚洲人。这项联合方案必须在包含非亚洲人群的Ⅲ期试验得到验证后，才能成为晚期粘膜黑色素瘤患者的标准治疗方案。目前我们已经在开展相应的Ⅱ期临床研究，样本量在进一步扩大并进行更严格的随机对照研究。此外我们还将联合海外中心进行联合研究，期待会有更好的结果使患者生存获益。

 

专家简介

 

盛锡楠教授

医学博士，副主任医师、硕士研究生导师。现任北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任，主要从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿肿瘤以及恶性黑色素瘤的内科治疗，研究方向为泌尿肿瘤与黑色素瘤的临床与转化医学研究，以第一作者分别于J Clin Oncol、Clin Cancer Res、Eur J Cancer等期刊发表多篇SCI文章。

 

学术任职：中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会常委、中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会秘书、中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员、中国抗癌协会青年理事会常务理事、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委、中华医学会泌尿外科分会青委会肿瘤学组成员、北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员；《CSCO肾癌诊治指南2019版》执笔人。