曾几何时，三阴性乳腺癌（TNBC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、高级别浆液性卵巢癌发展至晚期，患者就将面临无路可退的终末期。“合成致死”化身为PARP抑制剂奥拉帕利问世后，却为此类患者带来了柳暗花明又一村的生存获益。PARP抑制剂让我们实实在在的触碰到了“精准医疗”美丽蓝图的一角。在攻克癌症的光荣与梦想中，PARP抑制剂已经取得，或向何处伸展？我们邀请了王树森、杨慧娟、张剑、何志嵩教授等乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌领域多个学科的专家，一起分享了分享PARP抑制剂的研究进展和实践经验。
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曾几何时，三阴性乳腺癌（TNBC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、高级别浆液性卵巢癌发展至晚期，患者就将面临无路可退的终末期。“合成致死”化身为PARP抑制剂奥拉帕利问世后，却为此类患者带来了柳暗花明又一村的生存获益。PARP抑制剂让我们实实在在的触碰到了“精准医疗”美丽蓝图的一角。在攻克癌症的光荣与梦想中，PARP抑制剂已经取得，或向何处伸展？我们邀请了王树森、杨慧娟、张剑、何志嵩教授等乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌领域多个学科的专家，一起分享了分享PARP抑制剂的研究进展和实践经验。
何志嵩教授、王树森教授、杨慧娟教授、张剑教授访谈
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王树森教授
DNA损伤修复通路在维持细胞DNA的稳定中发挥非常重要的作用。DNA损伤修复机制非常复杂，包括碱基切除修复、同源重组修复等。目前，对于DNA损伤修复通路在肿瘤发生发展中的作用已经有了比较肯定的认识。同源重组修复缺陷（HRD）引起的细胞DNA损伤累积，可以诱发肿瘤，但同时HRD也成为抗肿瘤治疗的靶点。HRD普遍存在于各类肿瘤中，PARP抑制剂是全球第一个上市的、作用于DNA损伤修复通路靶点的药物，也是第一个将“合成致死”作用机制从实验室带到临床应用的药物。
第一个PARP抑制剂奥拉帕利先后在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌领域均有探讨，在肿瘤的辅助治疗以及新辅助治疗领域都有探索。今天邀请到卵巢癌研究领域专家杨慧娟教授，乳腺癌研究领域张剑教授、前列腺癌研究领域何志嵩教授，就各领域中PARP抑制剂热点关注问题进行深入探讨。首先请问杨慧娟教授，PARP抑制剂在卵巢癌目前的临床应用现状以及将来可能的发展方向？
杨慧娟教授：高级别浆液性卵巢癌是最常见的组织学类型，70%发生的患者初诊时即为晚期，这类肿瘤也广泛存在HRD。前期有研究发现PARP抑制剂对这类肿瘤取得了很好的疗效。从最初开始的Study19研究，到SOLO-2以及现在的SOLO-1研究都取得了令人振奋的结果。卵巢癌的治疗已经沉寂了很长一段时间，PARP抑制剂在近二十年的卵巢癌研究进展中有着举足轻重的地位。
Study19研究发现，PARP抑制剂对铂敏感的肿瘤有非常显著的疗效。所谓铂敏感是指卵巢癌患者经“紫杉醇+卡铂”的一线治疗后复发时间>6个月。铂敏感的肿瘤如果复发，在“紫杉醇+卡铂”治疗后，应用奥拉帕利进行维持治疗，患者的DFS可从5.5个月延长至19.6个月。
SOLO-1研究表明，新诊断的晚期卵巢癌患者，经过手术、“紫杉醇+卡铂”联合化疗等一线治疗后，如果存在HRD，服用PARP抑制剂疗效会更好。初步的研究结果发现对照组的中位生存期只有13.8个月，而PARP抑制剂组的中位生存期到现在我们已经随访了41个月了，还没有满一半的病人发生复发进展事件，可以预测该组患者的DFS一定可以超过41个月（图1）。我们医院也有病人参加了SOLO-1研究，其中有两个病人服用满2年，现在仍然处于疾病缓解期当中。
图1
奥拉帕利的治疗效果的确令人满意，为晚期患者带来了长期生存的希望，有人甚至认为奥拉帕利适应症的卵巢癌或可实现“慢病”发展的转变。患者复发后，从铂敏感慢慢变成铂耐药，最终很多化疗药失效。如果病人存在gBRCA1/2突变，用奥拉帕利等它PARP抑制剂治疗可以取得很好的效果。我们有一例患者接受了五线化疗、存活了11年的晚期患者，虽然基因检测显示不携带gBRCA1/2，但发现有同源重组另外一个基因的突变，口服奥拉帕利后到现在已经有9个月的缓解期。因此，此类经过三线以上治疗的、存在HRD突变的患者也可以尝试PARP抑制剂的后线治疗。
王树森教授
请张剑教授介绍一下目前PARP抑制剂在乳腺癌领域的研究进展和临床实践的应用情况？
张剑教授：从遗传的角度上来讲，BRCA胚系突变往往特别容易诱发卵巢癌和乳腺癌，PARP抑制剂在卵巢癌的突破进展对乳腺癌也有积极的参考借鉴意义，目前已经开展了多项相关临床研究。大家比较熟悉的Ⅲ期临床研究OlympiAD中，把存在BRCA1/2突变的HER2-晚期乳腺癌患者分成两组，一组是奥拉帕利治疗，另外一组是由医生决定的治疗，最后发现奥拉帕利组的疾病进展风险下降了42%，PFS达到了7个月左右，而对照组是4.2个月（图2）。奥拉帕利在乳腺癌的治疗过程中得到了跟卵巢癌类似的数据，尽管这个数据并不如卵巢癌那么完美，但是我们知道设定的环境还是有差异的，在乳腺癌当中绝大多数是治疗失败的患者，而不是在治疗过程当中维持治疗的患者，这与卵巢癌不同，所以我们也亟待后面有相应的维持治疗的临床研究开展。
在我们的临床实践中，患者对奥拉帕利的毒副作用还是相对可耐受的，在晚期患者维持治疗当中是大有可为的。EMBRACA等其他PARP抑制剂的临床研究也取得了奥拉帕利OlympiAD研究非常类似的阳性结果。几个同类药物的临床试验取得一致性的结果，表明真实世界治疗效果与临床试验结果可能会非常接近。未来PARP抑制剂在乳腺癌领域还有很多研究方向？一些PARP抑制剂联合治疗的临床研究已经开展了，例如早期研究提示，PARP抑制剂联合ATR抑制剂或Wee1检查点抑制剂可能获益，今年ASCO大会上公布的一项PARPi联合ATR/Wee1研究设计；奥拉帕利联合PD-（L）1免疫检查点抑制剂也显示出不俗的疗效，我们也非常期待在这一领域出现更多的、更好的循证医学证据。
王树森教授
请请问何志嵩教授，前列腺癌BRCA1/2和其他基因的检测有哪些临床意义？目前PARP抑制剂在前列腺领域的应用现状和治疗进展有哪些？
何志嵩教授：以往研究者认为前列腺癌的肿瘤突变负荷是比较低的，进行前列腺癌的基因检测意义不大。然而，越来越多的基础和临床研究中看到了前列腺癌的基因突变，比如转移性mCRPC患者携带BRCA2胚系突变的比例为5%~9%，携带ATM 胚系突变的比例约为2%，携带BRCA1胚系突变的比例为1%。NCCN指南已经推荐，携带基因突变的人应该从45岁就开始进行前列腺筛查。
直至2010年，基于肿瘤突变负荷的前列腺癌精准药物治疗才取得了突破进展。NEJM报道的Ⅱ期临床研究TOPARP-A，掀起了PARP抑制剂治疗前列腺癌的研究热潮。这项研究入组了49例经二线以上治疗的mCRPC患者，这些患者在经历过化疗以及新型内分泌治疗后没有标准治疗推荐的。存在DNA修复基因(DRG) 缺陷的患者，对奥拉帕利反应率为88%(14/16)；而DRG正常患者的反应率仅为6%(2/33)；也就是说88%的携带DNA修复基因缺陷的mCRPC患者可以从治疗中获益，在33例不存在DNA修复基因缺陷的患者中，只有6%的患者是获益的。这项研究大大提高mCRPC患者精准治疗的疗效。从生存指标来看，DRG缺陷患者rPFS(9.8m vs 2.7m， HR 0.24 (95% CI， 0.11 to 0.50)， p<0.001)和OS(13.8m vs7.5m， HR 0.47 (95% CI， 0.22 to 1.02)， P=0.05)优于DRG正常患者。
近年来PARP抑制剂联合治疗的研究，包括联合免疫治疗、新型内分泌治疗等，在前列腺癌领域也陆续开展起来。在今年的ASCO会议上报道的奥拉帕利联合PD-1抑制剂获得了非常好的结果，75%的患者PSA下降超过50%。尤其BRCA2阳性的患者，99%的患者PSA下降超过50%以上。同样是在今年的ASCO会议上报道的奥拉帕利联合阿比特龙的研究（图3），也获得了非常好的结果，联合治疗组和对照组的rPFS分别为13.8个月和8.2个月，OS分别为23.3个月和 20.9个月，有显著性差异，当然联合用药组确实也存在着更多的不良反应。联合治疗组中大约有30%的患者由于药物不良反应退出治疗，而单纯阿比特龙组只有10%，但是总体上看，获益还是要大于不良反应。基于这些结果，随着更多的三期临床研究的开展以及数据的出现，我们应该非常期待在不久的将来奥拉帕利会作为mCRPC患者非常重要的治疗选择。
专家简介
王树森教授
中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任、主任医师、博士生导师
作为主要研究者主持了多项一、二及三期的临床研究；承担国家自然科学基金重点项目、面上项目、广东省自然科学基金多项，发表SCI论文30余篇。重点研究方向：乳腺癌侵袭转移的分子机制；节拍化疗在乳腺癌治疗领域的应用；年轻乳腺癌的基因组学及临床诊治。
学术兼职：
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员。
杨慧娟教授
医学博士，主任医师，博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院妇科肿瘤科副主任
中国临床肿瘤肿瘤学会妇科肿瘤专委会委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会青年委员
中国医促会妇产科专业委员会青年委员
上海市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员
上海医学会妇科肿瘤专业委员会委员
上海医学会妇产科学专业妇科内镜学组成员
1994年本科毕业于上海医科大学临床医学系，1997年获上海医科大学肿瘤学专业硕士学位，2004年获得香港大学医学院妇产科学博士学位。曾经获得香港大学医学院“郑裕彤博士奖助金”至香港大学医学院妇产科系任研究助理、作为访问学者至美国斯坦福大学肿瘤中心和 美国纽约纪念Sloan-kettering肿瘤中心接受临床培训。目前主要从事妇科各类恶性肿瘤的综合治疗，并以手术治疗为主，主要临床特长位各类根治性手术治疗，包括宫颈癌、子宫内膜癌的开腹或腹腔镜下根治性手术以及涉及多脏器的晚期卵巢癌的肿瘤细胞减灭术
张剑教授
副主任医师，硕士生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科行政副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国研究型医院协会（CRHA）乳腺专业委员会青委会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
上海市抗癌协会青年理事
兼任《JCO中文版（泌尿男生殖系统肿瘤专刊）》编委、《Precision Cancer Medicine》青年编委、《中华乳腺病杂志》中青年编委。长期从事乳腺癌的规范治疗和临床研究，以及实体瘤的一期临床研究。曾在国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心担任审评工作半年，并遴选为全国首批CFDA临床兼职审评员。主持国家自然科学基金、上海市自然科学基金等6项课题。以第一或共同第一作者发表SCI收录论文30余篇。是“中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2016）”以及“蒽环类药物在乳腺癌化疗中应用的专家共识（2016）”共同执笔人。
何志嵩教授
主任医师、北京大学第一医院泌尿外科副主任
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
中国抗癌协会泌尿外科专业委员会委员
北京医学会泌尿外科分会委员
中国医师协会内镜医师分会内镜与微创专业委员会常务理事
长期专注于泌尿男生殖系肿瘤的临床诊断与治疗，擅长复杂疑难泌尿系肿瘤的手术治疗；兼任《中华外科杂志》、《现代泌尿外科杂志》编委，以及《中华医学杂志》、《中华临床医师杂志》特邀审稿专家
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