中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授主导的一项国产EGFR单克隆抗体治疗K-ras野生型结直肠癌的临床研究入选2017 ASCO壁报讨论。在6月3日的壁报讨论现场，这项研究在ASCO参会专家们中引发热议，并在大会的Poster Discussion环节上带着中国原创药物引起轰动。Poster Discussion内容的关注度越来越高，现场参与度积极，进行了热烈的讨论。

 

 

石远凯教授：转移性结直肠癌（mCRC）迫切需要更有效的二线治疗方案。EGFR单克隆抗体在晚期结直肠癌治疗中具有非常重要的意义和地位。在国产EGFR单克隆抗体CMAB009的I期试验成功后，我们组织开展了全国多中心、前瞻性、开放标签的III期临床试验（NCT01550055），比较CMAB009+伊立替康与单用伊立替康治疗K-ras野生型mCRC的临床疗效和安全性，研究结果入选2017 ASCO壁报讨论。

 

这是全世界第一项采用EGFR单克隆抗体治疗K-ras基因野生型mCRC的大型前瞻性临床研究。2009年5月至2012年12月，来自38个中心的512例5-氟尿嘧啶+奥沙利铂一线化疗失败的K-ras野生型mCRC患者按照2:1比例随机分组，A组患者接受CMAB009（首剂400mg/m2 ，后续每周250 mg/m2）+伊立替康（180mg/m2，每2周）治疗，B组患者单用伊立替康治疗。B组患者若疾病进展可转入CMAB009序贯治疗（C组）。主要终点是总缓解率（ORR）。次要终点为无进展生存（PFS）、总生存（OS）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）。

 

研究发现，CMAB009+伊立替康组的中位PFS明显长于单用伊立替康组，差异具有显著的统计学意义（169天 vs. 95天；p＜0.0001）；两组的OS没有显著的统计学差异（425天 vs. 401天，p= 0.94）。A组和B组的ORR分别为33.2%（112/337）和12.8%（21/164）（p＜0.0001）。C组有115例患者，DCR为63.5%（73/115）。A组和B组的DOR分别为210天和109天（p=0.001）。C组DOR为148天，中位PFS为84天。

 

96.2%（484/503）的患者至少发生一个不良事件（AE）。A组和B组分别有55.3%（187/338）和37.6%（62/165）患者至少发生一个≥3级不良事件。最常见AE包括腹泻、呕吐、白细胞减少、中性粒细胞减少症和疲劳。CMAB009+伊立替康组的皮疹（66.6% vs. 5.5%，p＜0.001）和甲沟炎（9.8% vs. 0，p＜0.001）风险增加。

 

研究结论为，比单用伊立替康相比，CMAB009+伊立替康可显著提高ORR，延长PFS。CMAB009+伊立替康方案有效且耐受性良好，可作为K-ras野生型mCRC患者的一个标准二线治疗选择。

 

在我国结直肠癌的治疗历史进程中，这是一项具有里程碑意义的研究结果。除了大家所熟知的跨国制药企业生产的西妥昔单抗之外，我国患者有了自己的国产EGFR单克隆抗体选择，这项研究会让更多mCRC患者从国产EGFR单克隆抗体治疗中获益。

 

 

 

石远凯教授：EGFR-TKI治疗效果与患者是否有EGFR敏感突变密切相关，EGFR-TKI治疗敏感突变患者的疗效明显优于野生型患者。但是，并非所有EGFR敏感突变患者都能从EGFR-TKI治疗中获益。如何在EGFR敏感突变患者中找出那些治疗更有效的患者？这是我们临床亟待解决的问题。近些年来，我们尝试了用各种不同方式来寻找EGFR-TKI治疗更优效的患者。这项研究利用血浆蛋白质谱的方法对ICOGEN研究中患者的血液样本进行回顾性分析。研究结果被收录为2017 ASCO摘要。

 

这项研究得出了令人高兴的结论，即一组患者可以从埃克替尼中治疗获益更多，另外一小部分患者采用埃克替尼治疗的效果可能不是太好。未来我们将进一步开展前瞻性研究，通过血浆蛋白质谱的方法把EGFR-TKI治疗效果更好的患者筛选出来，让患者从埃克替尼治疗中获益更多。

 

 

背景：ICOGEN试验是比较埃克替尼和吉非替尼治疗既往接受过含铂双药化疗的EGFR突变状态未知非小细胞肺癌（NSCLC）患者的随机III期临床试验。这项研究利用一项已上市的血浆蛋白质组学检测技术对ICOGEN研究中的血浆样本予以检测，并进行回顾性分析。

 

方法：利用血浆蛋白质谱的方法检测ICOGEN试验中EGFR-TKI治疗患者的血浆样本，患者被分为“良好”或“不良”的两组，对两个治疗组和两个分类的患者的PFS和OS进行分析。

 

结果：352名受试者被评估，“良好”组有277（78.7%）例患者，“不良”组75（21.3%）例患者。在所有接受蛋白质组学检测的患者中，“良好”组和“不良”组的中位PFS分别为4.9个月和2.3个月（HR [95% CI] 0.61 [0.46-0.81]; p= 0.0004），中位OS分别为16.6个月和5.5个月（HR [95% CI] 0.39 [0.29-0.50]; p< 0.0001）。埃克替尼治疗组的检测结果和PFS显著相关（6 个月 vs.1.9 个月，HR = 0.43， p<0.0001），吉非替尼组的检测结果和PFS关联不显著（3.7个月 vs. 2.5个月，HR=0.85， p=0.429）。进一步的评估显示，蛋白质组学检测可预测埃克替尼和吉非替尼治疗的PFS差异。对于OS，埃克替尼组（16.3个月 vs. 4.0个月，HR [95% CI] 0.27[0.19-0.39]; p< 0.0001）和吉非替尼组（16.6个月 vs. 7个月，HR [95% CI] 0.51[0.35-0.76]; p=0.0008)的检测结果和OS都有显著相关性，其趋势可预测埃克替尼和吉非替尼治疗的OS差异。

 

结论：对于ICOGEN研究的主要研究终点，蛋白质组学检测可预测埃克替尼和吉非替尼治疗EGFR突变状态未知NSCLC患者的疗效差异。

 

近些年来，中国原创药物的研发取得飞跃式发展，除了大家熟知的埃克替尼、西达本胺等药物，以及今年ASCO报道的国产EGFR单抗隆抗体，还有正在研发中的国产ALK抑制剂、针对EGFR T790M突变的靶向药物以及国产CD20生物类似药等。在不远的将来，其研究结果会陆陆续续公布。这些国产药物在中国上市后会极大地改善疾病治疗和抗肿瘤药物的可及性，使中国的药物研发追赶世界先进水平，推动我国药物研发的国际化进程。

 

 

在今年的ASCO会议上，除了免疫治疗和靶向治疗领域的国际热点研究之外，中国自己的原创研究也越来越多。中国开展的原创新药研究和转化性研究成果在大会上都有报告，将中国的肺癌研究推到了一个前所未有的高度，引发了全球广泛关注和热切期待。