李 娟

 

　　多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）治疗的历程分三个阶段，传统化疗、造血干细胞移植和新药或新药序贯移植时代。传统化疗的完全缓解（complete remission，CR）率小于10%，中位生存期（overall survival，OS）仅为33个月左右。自体造血干细胞移植（autologous stem cell transp1antation，ASCT）技术的应用将MM 患者的CR率提高到20%～40%，中位OS延长至48个月。新药的应用使MM的疗效得到进一步的提高，新药的出现曾经使ASCT的地位一度受到质疑，但研究证实即使在新药年代ASCT在年轻MM患者中的地位仍旧不能被取代。因此，新药诱导序贯ASCT已经成为年轻MM患者公认的一线选择。然而，由于MM是一种异质性很大的疾病，一种治疗方法或策略不可能解决所有的MM类型患者，理想的治疗方法应该是针对MM进行分层治疗。我们的临床实践发现，大部分患者采用该治疗策略后预计中位OS可以长达10年以上，而有三分之一的患者在移植后2年内仍很快复发，这些患者我们定义为超高危的MM患者。临床上还观察到有一小部分患者疾病进展迅速，甚至没有机会进行移植而很快死亡。同期也发现有一些患者，虽然没有进行含新药的方案和ASCT的治疗，却能生存长达10年之久。这也进一步说明MM患者应该根据危险因素进行分层治疗，从而达到精准治疗和最大限度延长患者生存期的目的。

 

　　目前关于MM的预后分层体系有很多，纳入的指标也都各不相同。但目前在临床实践中根据预后进行分层治疗的研究非常少。我们在对患者的分层治疗策略结合了以下因素：年龄、LDH、细胞遗传学、ISS分期以及有无髓外浸润等。

 

　　标危MM患者

 

　　60%～70%的患者接受以硼替佐米为基础的三药诱导序贯ASCT-维持治疗的整体治疗策略后疗效及预后非常理想，移植后TTP超过6年，预计OS可以超过10年。进一步分析发现这些患者具有以下临床特征：年龄多小于50岁、M蛋白类型以轻链型常见、ISS分期多为I期、起病时Hb多大于100g/L、LDH正常、无17P-、t（4，14）、t（14，16）等不良细胞遗传学改变、对诱导治疗反应好、CR获得早并能持续维持CR者。多因素分析提示低LDH、HBsAg阴性和17p-阴性是MM患者长期无病生存的独立预后指标。这些患者是真正的从新药+移植治疗模式中的获益者。如果患者具备低LDH、HBsAg-和17p-阴性，预计TTP>6年的概率为95%；如果具备其中两条，预计TTP>6年的概率为79%～81%，有其中之一的预计TTP>6年的概率仅为34%～38%。因此，对于具备低LDH、HBsAg-，17p-阴性的标危MM患者，建议应首选含硼替佐米三药的联合序贯自体造血干细胞移植，移植后进行维持治疗。

 

　　超高危MM患者

 

　　三分之一的患者即使接受新药序贯移植-维持治疗的整体治疗策略后仍在移植后2年内复发，这部分患者定义为超高危患者。单因素分析提示乙肝病毒感染、非轻链型M蛋白、ISS分期III期、高钙血症、高的LDH、17p-阳性、移植前后CR疗效以下、不维持治疗与之有关。多因素分析高的LDH、ISS分期III期、HBV感染及17p-阳性是影响MM患者移植后2年内复发的独立危险因素，对其权重建立积分，logistic 回归分析系数高的LDH、ISS分期III期、乙肝病毒感染及17p-阳性分别为2.0、3.8、1.9、3.9分，积分4以下为低危，4~8之间为中危，8以上为高危， 2年内复发的风险分别为7%、46.7%、88.9%（文章未发表））。对这些超高危患者而言，单纯应用新药+单次自体移植的疗效难于使这部分患者获益。多项临床研究也证实含有新药（包括沙利度胺、硼替佐米和来那度胺）序贯单次移植并不能克服细胞遗传学不良预后因素的影响，应考虑更积极的治疗方案。建议这些患者如有合适的同胞HLA全相合的供者，可选择异基因造血干细胞移植。来自德国的临床研究分析了自体移植序贯异基因移植在高危患者的结果，发现高危组和非高危组的5年PFS和OS两组并无差别。法国的一项多中心回顾性研究分析异基因造血干细胞移植在高危组和非高危组的3年PFS和OS并无区别。如果没有合适供者，可选择Tandem移植或早期干细胞保存复发后挽救性二次ASCT。另有研究显示将RVD应用于移植后的巩固和维持治疗也有利于改善高危患者的PFS。目前正热门的细胞治疗是否对这些患者有效还未定论。

 

　　因此，早期识别超高危复发因素，及早采用更积极的的治疗策略才有可能改善超高危MM患者的预后。

 

　　CD20+CCND1+MM患者

 

　　在新药尚未应用前，有些患者即使在接受传统化疗且仅获得MR疗效的前提下仍可获得较长时间的生存。对这部分患者我们也进行了分析，研究发现这些患者M蛋白为非IgD型，骨髓瘤细胞均表达CD20+，占初诊MM患者的14.8%。进一步分析CD20+MM患者的临床特征：ISS分期较早、高钙血症发生率低、浆细胞形态以淋巴样浆细胞常见、流式细胞学表型中CD19阳性比例高，CD138和CD56表达水平低（提示瘤细胞的起源位于浆细胞的早期阶段）；细胞遗传学检测示t（11；14）发生率高。在对治疗反应方面，无论对传统化疗还是含新药硼替佐米的化疗或序贯移植，这些患者起效较慢，但最终也可获得与CD20-MM患者类似的疗效。且这些患者不管接受何种治疗方案或获得何种疗效（只要获得MR疗效以上），其PFS和OS均类似。因此，对这些患者而言，并不一定要选含硼替佐米和或移植，可首选细胞毒药物和/或免疫调节剂的较温和的治疗方法。

 

　　伴有血行播散的髓外浸润MM患者

 

　　PET-CT是诊断髓外浸润的一种非常有效的手段，关于髓外浸润在MM的发生率报到差别很大，这主要与对MM髓外浸润的定义不同有关。由于含新药诱导治疗序贯移植已可以克服骨旁浸润的髓外浸润对预后的影响，因此，目前髓外浸润主要是指血行播散髓外浸润。其发生率为2.3%～3.5%。我们对696例新诊断MM患者进行分析，发现血行播散占3.2%。这部分患者具有如下临床特征：年轻、轻链类型为λ型、高LDH以及高血钙、瘤细胞CD56表达低、髓内细胞17p-检出率低而组织病理P53点突变阳性率高。无论是传统治疗还是新药和或序贯移植治疗均不能改善血行播散患者的疗效，中位PFS和OS仅为2个月和4个月。这些患者往往在诱导治疗过程中即发生快速疾病进展，预后极差。

 

　　伴有血行播散MM患者的治疗目前仍是难点，一致的观点认为伴有血行播散MM属于更高危的患者，治疗上要采用更加激进的手段。有研究采用VRD诱导-双次ASCT-VRD巩固-来那度胺或帕马度胺维持治疗，目前正在进行的临床试验包含CD38单抗daratumumab（Cassiopea IFM-HOVON collaborative study） 或CS1单抗 elotuzumab（GMMG-HD6 study）治疗伴有血行播散的MM患者。德国采用淋巴瘤样治疗方案“Dex-BEAM”（地塞米松+卡氮芥+Ara-C+VP-16+马法兰） 治疗11例复发血行播散EMP，PR率54.5%。

 

 

　　1984年中山医科大学本科毕业后即留中山大学（原中山医科大学）附属第一医院工作至今，后获血液专业硕士及博士研究生学位。

 

　　中山大学血液病研究所所长，中山大学附属第一医院大内科主任，血液科主任，中华医学会广东血液分会主任委员、第二、三届中国医师学会血液分会常委、中国医师学会血液分会多发性骨髓瘤专业委员会副主委，第八届中华医学会血液分会常委。

 

　　《中华血液学杂志》、《临床血液学杂志》《中国实用内科杂志》编委。

 

　　以第一作者或通讯作者发表论文168篇。以第一负责人获广东省科技进步一等奖一次，主编专著《现代临床血液病学》、《多发性骨髓瘤-现状与进展》、《血液病临床诊断与治疗方案》等。