在各家媒体进行2015年盘点之际，Nature medicine也推出了2015年十个重大进展，此处我们选编了肿瘤领域的四大进展。进展有很多，看看国际顶尖杂志怎么说！

　　肿瘤与T细胞的营养争夺战

　　目前已经明确肿瘤细胞可重塑其代谢途径以适应不同营养环境保持快速增长。2015年，两篇论文研究了肿瘤如何抑制抗肿瘤免疫反应，从而进一步证明了代谢重编程在癌症中的作用。

　　来自耶鲁大学医学院的一个研究组证明了肿瘤微环境如何间接地抑制功能T细胞，即剥夺其重要营养成分——葡萄糖。通过使用黑色素瘤小鼠模型，研究者证明肿瘤的高代谢率可限制附近T细胞对葡萄糖的利用 （Cell 162， 1217~1228，2015）。研究者进一步定性了T细胞的葡萄糖剥夺效应，发现糖酵解代谢通路中的磷酸烯醇式丙酮酸 （PEP） 可调节钙内流，后者对触发效应T细胞激活非常重要。外源性代谢物可通过增加PEP产生，提高T细胞的抗肿瘤功能。研究者推测可以利用这一策略增加T细胞过继免疫治疗的疗效。

　　同期发表的一篇论文，来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究者验证了一种反式思维，即从肿瘤细胞角度针对代谢重编程提高抗肿瘤免疫和加强免疫治疗的思路（Cell 162，1229~1241，2015）。研究者在小鼠肉瘤模型中证明肿瘤细胞的糖酵解增强可降低T细胞功能，与抗原是否刺激T细胞不相关。此外，研究显示肿瘤细胞和免疫细胞之间的营养竞争由免疫检查点信号调节。研究者发现肿瘤细胞免疫检查点程序死亡配体 1 （PD-L1，可使肿瘤细胞逃逸免疫介导的杀伤作用）的表达上调，可加强其糖酵解代谢。新研究结果表明这种免疫检查点阻段（一种有前途的免疫治疗）可以使营养向有利于T细胞活化从而对抗肿瘤的方向倾斜。

　　肿瘤免疫

　　DNA甲基转移酶抑制剂如 5-阿扎胞苷在一些血液系统肿瘤已显示疗效，但尚不清楚其如何延缓肿瘤进展。两个研究组的新数据指出在多种肿瘤类型中免疫反应是关键环节（Cell 162， 961~973，2015; Cell 162，974~986，2015）。研究者研究了5-阿扎胞苷对人类大肠癌和卵巢癌细胞株的作用，发现这种药物激活的炎症反应依赖于MDA5 [一种宿主防御蛋白，负责“监视”病毒双链 RNA（dsRNA）]。这种药物也提高内源性逆转录病毒的表达。体外实验证明，在肿瘤细胞系或原发性肿瘤样本中抑制MDA5或其下游信号成分可消除5-阿扎胞苷对肿瘤细胞生长的抑制和自我更新的能力。对已接受免疫检查点阻断剂抗-CTLA4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）治疗的黑色素瘤患者的肿瘤样本的RNAseq数据进行分析显示，病毒防御性转录本的丰度与临床反应的持续时间有很强的相关性，证明了患者对免疫治疗反应的相关性。

　　微生物影响癌症免疫治疗

　　微生物在疾病调节中的作用近年受到重视。最近小鼠模型研究显示肠道共生微生物可影响癌症化疗的疗效。2015年11月，两个研究组基于啮齿类动物的研究证明不同种类的肠道菌群可以提高两种癌症免疫治疗的效果 （Science.350，1084~9，2015; Science.350，1079~84， 2015）。

　　在一项基于小鼠的研究中，来自芝加哥大学的研究人员发现不同肠道菌群和肿瘤的生长模式之间具有相关性。在一个实验中，研究者将来自Jackson实验室养殖鼠的排泄物转移至Taconic农场的小鼠体内（已知这两组小鼠肠道微生物菌群不同）。研究发现粪便转移可显著提高抗-PD-L1免疫疗法的抗肿瘤效果。对肿瘤控制效果的提高均与募集至肿瘤部位的T细胞增加相关，这与转移菌群中所含的双歧杆菌有关。使用双歧杆菌类混合物口服治疗也可以提高疗效，并且此效应需要小鼠体内的CD8⁺ T细胞参与。研究表明，双歧杆菌可改善树突状细胞的功能，使肿瘤特异性CD8⁺ T细胞增殖且活性增加。

　　在另一项研究中，法国古斯塔夫·鲁西癌症研究所的科学家发现在无菌或广谱抗生素治疗的小鼠，抗-CTLA-4治疗不能够控制肿瘤生长。然而，使用脆弱类杆菌口服治疗能够挽救免疫治疗的效果。其机制是离散的肠道菌可以对免疫系统产生系统性影响——这些菌是否对免疫治疗的患者具有相似的临床效应需要进一步研究。

　　肿瘤研究模型的改进

　　2015年，科学家利用基因工程新方法和新的仿生器官能够更好地评价突变如何影响癌症的发展。由于巨量无关紧要突变的存在，发现与肿瘤驱动相关的突变现已成为越来越具有挑战性的任务。仿生器官可以重现许多在常规细胞培养不能复制的人体器官的体系结构特征，除了模拟相关的遗传多样性，也能够提供动物模型无法实现的人体环境。

　　来自荷兰Hubrecht研究所的研究人员以肿瘤及正常胰腺组织构建了胰腺仿生器官，成功地模拟了导管胰腺癌（Cell 160，324~338，201）。来自多伦多大学（Nature Med. 21，1364~71，2015）的研究者还在仿生器官研究了基因突变如何影响胰腺癌组织的生长。

　　仿生器官也与CRISPR-Cas9基因编辑系统联用以剔除在癌症发生和进展过程中起作用的个别基因。日本庆应义塾大学的研究者应用人肠道仿生器官探讨了驱动肠癌的基因突变。研究发现，除了典型突变，这些突变对进展为浸润性癌也很必要。（Nature Med.21，256~262， 2015）。

　　参考文献

　　Levinson R， Farrell A， Basson M， Da Silva K， Aranda V， Borowski C， Stower H， Benedetti B.Notable advances 2015. Nat Med. 2015，21(12):1384-6.