免疫性血小板减少症（ITP）是一种常见的自身免疫性出血性疾病，以血小板减少为主要临床表现。在近期举办的第29届欧洲血液协会（EHA）年会上，ITP领域取得了多项研究进展。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀山西医科大学第二医院杨林花教授遴选其中的重磅研究进行详细介绍，本期带来的两篇分别是关于克隆性造血在ITP的发生情况以及临床意义，以及阿伐曲泊帕用于治疗儿童慢性ITP的安全性和有效性，以期加深大家对ITP的认识，也为未来的治疗策略提供新的思路。

 

 

摘要号：S315

摘要类型：口头报告

专场议题：聚焦血小板疾病:临床和转化

 

 

免疫性血小板减少症（Immune thrombocytopenia，ITP）是由免疫介导的对血小板和骨髓前体细胞的攻击引起的。ITP和克隆性细胞减少症（如低风险骨髓增生异常综合征）之间的诊断界限并不十分明确。通过二代测序（Next generation sequencing，NGS）在没有髓系肿瘤的个体中也可能发现体细胞突变，即存在不确定潜力的克隆性造血。克隆性造血在ITP中的发生率和意义尚不清楚。

 

 

探讨成人原发性免疫性血小板减少性症(ITP)患者克隆性造血的发生率及临床意义。

 

 

从2003年到2023年12月，对意大利、英国和美国13个中心的成年ITP患者进行了随访，并获得了可用的NGS数据(骨髓组>50个基因)。在可能的种系突变中，排除变异等位基因频率（Variant allele frequency，VAF）＞40%的突变。分析检测到的突变发生率和类型及其与ITP临床和实验室特征的关系。

 

 

共纳入ITP患者173例(见下表)，其中64例(37%)至少存在一个基因突变，35例(20%)存在≥2种基因突变。突变基因按频率排序为TET2(37例)、DNMT3A(19例)、SRSF2(12例)、ASXL1(10例)、CBL(4例)、BCOR(4例)、SETBP1(3例)、SF3B1(3例)、NF1(2例)、TP53(2例)；EZH2(3例)、MPL(3例)、EGLN1(2例)、IDH2(2例)、JAK2(2例)、PHF6(2例)，CEBPA(1例)、CBFB::MKL1(1例)、RADS21(1例)、STAG2和U2AF1各1例。中位VAF为29%(2.6%～39%)。NGS阳性患者的年龄[中位年龄70（18～89）岁]明显大于NGS阴性患者[中位年龄61（18～84）岁]（P=0.05），而诊断时的血小板值、性别、继发性ITP和Evans’s综合征的患病率两组间均相似。

 

82%的患者接受了治疗（中位为2线治疗，1～7），主要是类固醇激素（100%）、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）（75%）、利妥昔单抗（23%）、细胞毒性免疫抑制剂（21%）和福他替尼（Fostamatinib）（14%，见下表）；NGS阳性的患者复发/难治的比例更高(＞3线)为47%，NGS阴性患者为32%（P=0.03）；在少数患者中，NGS阳性的患者使用福他替尼的有效率为77%（10/13），而NGS阴性患者有效率为9%（1/11）（P=0.001）。整个研究人群中，18例患者（10%）在病程中出现与NGS突变无关的血栓并发症。无患者疾病进展至髓系肿瘤。在5年的中位随访期间（NGS阳性/阴性病例相似），13例患者死亡，NGS阳性组更多见（14%），NGS阴性组为4%（P=0.01）。患者死亡原因与ITP无关。

 

 

 

初步数据显示，超过1/3的ITP患者存在克隆性造血，与高龄、复发和难治有关。这种频率高于60岁人群的预期(Rossi等，Blood，2021年)，表明疾病相关的自身免疫攻击可能对骨髓前体细胞产生影响，而治疗方法可能在克隆选择中发挥作用。

 

摘要号：S318

摘要类型：口头报道

专场议题：聚焦血小板疾病:临床和转化

 

阿伐曲泊帕（Avatrombopag，AVA）已获批用于治疗成人（≥18岁）慢性免疫性血小板减少症。AVA是一种不受食物限制的口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），若证明其有效性和安全性，将特别适用于儿童和青少年ITP患者。

 

 

评估AVA在病程≥6个月的儿童和青少年ITP患者中的有效性、安全性和药代动力学。

 

 

纳入本次3b期双盲研究（NCT04516967）的研究对象为>1~<18岁的ITP患者，病程≥6个月，筛查期间两次平均血小板计数（Platelet count，PC）>30×10⁹/L且无PC>35×10⁹/L。从法国、德国、匈牙利、波兰、俄罗斯、土耳其、英国、乌克兰和美国的34个地点招募受试者，按年龄分层为1～6岁、6～12岁、12～18岁，按3:1随机分配接受AVA或安慰剂(PBO)治疗12周；调整研究药物剂量，使目标PC达到50～150×10⁹/L。在此12周核心期，受试者和研究者采用双盲法。完成12周核心期试验的受试者，或在双盲情况下最大剂量研究药物时没有任何血小板反应的受试者，可以进入开放标签延长期试验（Open-label extension，OLE），最长可达2年。

 

图1.核心期无抢救治疗时血小板计数中位数(IQR)-全分析集

 

初步分析包括所有随机受试者；安全性分析包括所有接受≥1剂量研究药物的受试者。主要终点是持久的血小板反应，定义为在核心期的最后8周中，≥6周没有抢救治疗时可维持PC≥50×10⁹/L。次要终点是在12周的核心阶段，没有抢救治疗的情况下，连续≥2次PC≥50×10⁹/L。其他次要终点包括第8天的血小板反应和抢救治疗的使用。

 

 

2021年3月5日至2023年8月30日期间，共纳入75名1～17岁的受试者，54例接受分配到AVA治疗，21例进入PBO组。受试者从ITP诊断到入组的中位时间：AVA组为3.1年（0.5～12.3年），PBO组为3.4年（0.5～11.8年）。约80%的受试者PC≤15×10⁹/L，68%的受试者既往接受过≥3种ITP药物治疗，73%的受试者既往接受过TPO-RAs药物治疗。AVA组的平均入组年龄为8.5岁，PBO组为10.0岁；所有入组受试者中，52%为男性，84%为白人。

 

44名（81.5%）AVA受试者和1名（4.8%）PBO受试者完成了12周的核心期试验。15名（28%）AVA受试者和0名PBO受试者在第5～12周观察到了持久的血小板反应（P=0.0077，95%CI：15.8～39.7）。在44名(81.5%)AVA受试者和0名PBO受试者中观察到连续两次PC≥50×10⁹/L（P≤0.0001，95%CI：71.1～91.8)。在30名（56%）AVA受试者和0名PBO受试者中观察到第8天血小板反应≥50×10⁹/L（P≤0.0001），4名（7%）AVA受试者和9名（43%）PBO受试者使用了抢救治疗（P=0.0008）。

 

5名（9%）AVA受试者和1名（5%）PBO受试者发生了严重不良事件。1例(2%)AVA受试者出现了2种严重不良反应（SAEs）(头痛；血小板增多)，可能与治疗有关。AVA组有2名(4%)受试者因不良事件(第12天白细胞增多症；第63天呕吐)退出，PBO组中有1名(5%)因第43天挫伤退出。10例(19%)AVA组受试者和8例(38%)PBO组受试者发生了WHO≥2级出血事件。在核心期阶段无受试者发生血栓事件或死亡。73名受试者(97%)进入了正在进行的OLE研究阶段。

 

 

阿伐曲泊帕（AVA）是一种有效且耐受性良好的口服TPO-RA，适用于年龄＞1～＜18岁、持续性和慢性ITP且此前疗效不佳的患者。

 

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