编者按：新型抗体偶联（ADC）药物T-DXd在乳腺癌领域留下了许多具有里程碑意义的“命运交响曲”，其中DESTINY-Breast 04（DB-04）和DESTINY-Breast 06（DB-06）研究分别将其拓展至HER2低表达和HER2超低表达领域，对临床治疗和病理诊断均产生深远的影响。如何更加精准地诊断出HER2低表达和超低表达乳腺癌，成为当前病理医生面临的新课题。在近日举行的2024年ESMO大会的口头报告中，DB-06研究聚焦于地方和中心病理实验室HER2检测的一致性。复旦大学附属肿瘤医院杨文涛教授也报告了一项研究关注当前不同HER2判断标准用于不同实体瘤HER2检测结果的一致性。这些研究对当前的HER2病理检测带来了哪些重要启示？《肿瘤瞭望》在大会现场邀请杨文涛教授解读如下。

 

杨文涛教授：DB-04研究率先开启了ADC药物治疗低水平HER2表达乳腺癌的先河。该研究主要纳入经过1-2线化疗的晚期HER2低表达（IHC 1+和IHC 2+且ISH-）乳腺癌，在激素受体阳性和三阴性乳腺癌中均展现出T-DXd治疗带来的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。除了DB-04研究以外，今年ASCO大会报道的DB-06研究也具有重要里程碑意义。该研究将T-DXd前移至未接受过化疗的晚期患者，而且包含了HER2低表达和HER2超低表达（IHC 0但有细胞膜染色），结果同样显示PFS和OS获益。

 

DB-04研究对病理医生最重要的意义是，过去我们HER2检测的主要任务是筛选出HER2阳性乳腺癌，而DB-04研究之后除了HER2阳性乳腺癌，还需要筛选出HER2低表达的患者。DB-06研究则进一步要求在IHC 0的患者中进一步报告那些有微弱细胞膜染色的所谓HER2超低表达患者。这对临床病理检测来说是非常大的变革，也提出了更高的要求和挑战。为了满足临床治疗的需求，病理医生需要及时了解临床进展，在后续的HER2病理报告中能够体现出HER2低表达和超低表达相关的信息。

 

杨文涛教授：今年ASCO大会公布DB-06研究的疗效和安全性数据后，无论临床医生还是病理医生都非常期待更多病理报告的细节披露。本次ESMO大会上，Giuseppe Viale教授报告了该研究的病理数据（摘要号：LBA21）引起了大家的关注。该项报告显示无论是以原发灶还是转移灶检测结果入组、活检样本或切除标本入组、不同的标本年限等T-DXd治疗的获益相似。地方实验室诊断为HER2低表达的病例和中心实验室的一致性为77.8%。由于地方实验室并未对IHC 0中是否有细胞膜染色进行区分，故无法获得超低表达的一致性数据。在本项报告中尤其值得关注的是，地方实验室判定为IHC 0的349例患者中，有64%的患者在中心实验室重新判定为HER2低表达（24%）或HER2超低表达（40%），这意味着有将近三分之二的HER2零表达（IHC 0）乳腺癌实际上存在HER2低表达或超低表达，也是T-DXd治疗的潜在获益人群。这个数据对临床来说非常重要，一些IHC 0的晚期患者如果通过重新阅片、重新活检、重新检测，有可能被重新判定为HER2低表达或超低表达，从而获得T-DXd治疗的机会。

 

△DB-06研究：地方和中心实验室的HER2检测一致性评价

 

由于DB-06研究中地方实验室并未进一步判断IHC 0的病例是否为超低表达，因此这个”64%”的数据并不能简单地理解为地方实验室和中心实验室的不一致性，因为地方实验室报告的IHC 0的结果中也包含了所谓的超低表达。我本人也非常关注其中不一致的病例（如地方实验室为IHC 0而中心实验室为低表达的病例）是否有更多的相关数据。如是否与空间异质性相关（地方实验室和中心实验室检测的样本是否来自同一蜡块），或是由于不同的检测平台和检测抗体所导致，抑或由于病理医生判读的差异所导致，期待这些方面的更进一步数据。这次报告的DB-06病理结果中，还有一部分非常宝贵的数据，即其中有50%以上的患者具有地方实验室检测抗体和平台的相关信息。除了中心实验室所使用的VENTANA HER2（4B5）以外，还有其他检测平台和抗体，如Hercep Test（Dako AutoStainer）、Bond Oracle HER2 lHC（Leica Biosystems）等等。不同检测平台和中心实验室所采用的Ventana 4B5检测平台之间的一致性，以及与治疗的相关性数据是大家非常关注的。我始终认为哪个平台的检测结果与疗效更相关最重要，而不是哪一个平台能检测出更多的HER2低表达或超低表达。我们期待未来DB-06研究能够提供更多这方面的信息。

 

△DB-06研究：肿瘤样本特征

 

杨文涛教授：HER2免疫组化检测的全流程中，有非常多的因素均可影响最终的HER2检测结果。例如在检测前环节，样本是否及时、充分地进行固定，骨转移样本是否采用规范的脱钙处理，蜡块和白片的保存方法和时间等均会直接影响检测结果。在检测中环节，不同的检测平台和抗体，采用不同的检测参数、阳性或阴性对照、质控等也会影响HER2检测结果。在检测后环节，病理医生规范、准确地判读非常重要。

 

病理检测的每一个步骤都很重要，除了需要病理科提高检测和判读能力，把握好质量控制以外，也需要临床科室、手术室等其他部门的通力协作。当然，对于IHC 0和IHC 1+的鉴别，仅有微弱细胞膜染色的这种差异，人工判读本身存在较大的难度和限制性，我们也期待有更多新技术的引入能够解决这些问题，包括人工智能（AI）病理读片，以及其他一些更具定量化的检测方法，能够为HER2低水平表达的检测和判读带来有益的补充。

杨文涛教授：临床和病理医生对HER2乳腺癌和胃癌的检测相对比较熟悉，因为此类肿瘤有明确的抗HER2治疗方案和相应的HER2检测指南。去年ESMO大会报道的DESTINY-PanTumor02（DP-02）研究，还纳入了子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、胆道癌、胰腺癌、膀胱癌等实体瘤，同样显示T-DXd有积极的抗肿瘤活性。这项研究中采用HercepTest来检测这些实体瘤的HER2表达状态，并采用了ASCO/CAP的胃癌判断标准。在乳腺癌、胃癌以外的实体肿瘤中，各种不用的HER2判断标准的一致性如何呢？我们使用ASCO/CAP乳腺癌、ASCO/CAP胃癌，以及子宫内膜癌临床试验的判读标准对DP-02研究中的病例进行了研究。

 

该项研究（摘要号：177P）结果显示，在IHC 3+和IHC 0的不同实体瘤中，使用ASCO/CAP乳腺癌和ASCO/CAP胃癌判断标准的一致性较高，但在IHC 1+和IHC 2+实体瘤中的一致性并没有那么理想；而子宫内膜癌临床试验的标准和ASCO/CAP胃癌标准，在判定不同HER2 IHC水平的子宫内膜癌中，一致性都欠理想。我们还需要更多的研究来探讨，到底哪一种标准更适合不同实体瘤的HER2检测和判读。

 

△ASCO/CAP乳腺癌、ASCO/CAP胃癌和临床试验子宫内膜癌HER2 IHC判断标准用于不同实体瘤检测的一致性

 

参考文献：

 

[1]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

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