临床诊疗格局的变迁往往伴随着不同观念的碰撞，为了让所有观点充分表达，推动HR+乳腺癌诊疗规范化发展，肿瘤瞭望特别开辟《观点》系列栏目，每月29，1期一会，聚焦全球HR+乳腺癌前沿进展及热点问题，从讲者与观众的视角综合呈现具有个人色彩的临床经验与诊疗见解，以针锋相对的观点碰撞为乳腺癌诊疗开辟新境，引领未来！
编者按：临床诊疗格局的变迁往往伴随着不同观念的碰撞，为了让所有观点充分表达，推动HR+乳腺癌诊疗规范化发展，肿瘤瞭望特别开辟《观点》系列栏目，每月29，1期一会，聚焦全球HR+乳腺癌前沿进展及热点问题，从讲者与观众的视角综合呈现具有个人色彩的临床经验与诊疗见解，以针锋相对的观点碰撞为乳腺癌诊疗开辟新境，引领未来！
2024年2月29日晚19:00，首期《观点》栏目在多平台同期直播，12514名观众在线观看。本栏目创新性地采用了会前与会中读者投票调研数据对比的形式，洞察了关于HR阳性乳腺癌治疗策略的专家观点、读者观点与讲课后的读者观点变化。从纵览全局的《HR+晚期乳腺癌全程治疗策略》到《后CDK4/6i时代HR+乳腺癌靶向治疗新选择》一探究竟，配合观点争锋的讨论，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、广东省中医院陈前军教授、大连医科大学附属第二医院李曼教授、天津医科大学肿瘤医院史业辉教授共同呈现了一场视觉盛宴，本文将为您进行回顾。
胡夕春教授在开场致辞中表示，基于CAPItello-291研究结果，美国FDA已批准全球首个AKT通路抑制剂Capivasertib上市，与氟维司群联合使用，治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌成年患者。在HR+/HER2-乳腺癌患者治疗领域，PAM[磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）]信号通路是CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）耐药后的重要通路，Capivasertib在这一通路治疗上有着较好的效果和安全性，作为临床医生，我们也希望其能尽早在中国获批上市，让临床医生有更多的选择，从而为HR+乳腺癌患者更好的服务。
纵览全局
李曼教授：HR+晚期乳腺癌全程治疗策略
基于PALOMA、MONALEESA、MONARCH系列研究取得的较好生存数据，CDK4/6i+ET治疗已经成为当前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗标准，但CDK4/6i失败后尚无标准治疗方案推荐。
HR+晚期乳腺癌CDK4/6i进展后治疗策略
CDK4/6i跨线：目前CDK4/6i跨线使用证据有限，且大多研究为阴性结果，仅Ⅱ期MAINTAIN研究使用瑞波西利治疗取得了阳性结果，但该研究入组的样本量较少，未来仍需通过大样本的Ⅲ期RCT进行验证。
PI3K/AKT/mTOR信号通路激活：既往相关研究（SOLAR-1、TRINITI-1等）结果提示，PI3K抑制剂、mTOR抑制剂都是可选治疗方案，但目前仅有Ⅱ期研究证据，仍需扩大样本研究进一步验证。
CAPItello-291是唯一一项主要纳入CDK4/6i经治人群的靶向内分泌大型Ⅲ期临床研究，CAPItello-291研究显示，Capivasertib联合氟维司群无论在总人群还是在AKT通路异常患者中，均带来具有统计学显著性和临床意义的PFS改善。中国患者与全球人群的基线特征大致相似，但存在一些差异，研究者评估的中国队列全人群PFS获益更显著。
HDAC抑制剂：ACE研究中无CDK4/6i经治数据，对CDK4/6i经治人群参考意义较小。真实世界研究数据显示，CDK4/6i经治患者使用西达本胺+ET的mPFS为5.1个月。
新型SERD：大多数新型内分泌治疗药物仍在初步研究中，整体来看，单药内分泌治疗的效果略显不足，联合其他靶向治疗仍是未来的重要策略，期待更多此类联合治疗研究的探索。
HR+患者内分泌耐药后的治疗汇总：德曲妥珠单抗（T-DXd）是目前国内唯一获批单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者的ADC。戈沙妥珠单抗（SG）和Dato-DXd是目前在CDK4/6i经治人群中取得Ⅲ期临床研究阳性结果的Trop-2 ADC。FDA批准了戈沙妥珠单抗用于不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌且在晚期接受过内分泌治疗和至少两种额外全身治疗的患者。
观点争锋
HR+乳腺癌二线治疗策略碰撞
观点争锋环节，由陈前军教授作为主持人进行讨论引导。陈前军教授表示，Capivasertib的出现，使这部分患者的治疗选择增加，但选择增加的同时也会带来一些“幸福的烦恼”，对于这些“幸福的烦恼”，临床既有标准动作（政府部门批准治疗的适应证），又有自选动作（每位专家各自对临床研究数据的解读），请大家对HR+乳腺癌二线治疗策略给出各自观点。
在“制定CDK4/6i经治人群的后续治疗决策的临床考量因素”这一问题的讨论中，陈前军教授抛出“一线CDK4/6i治疗的PFS时间会影响临床实践者的临床决策，请各位专家谈谈这个PFS时间的Cut-off值多少会影响您的后续临床决策？”。胡夕春教授表示，对于CDK4/6i治疗时长＜12个月的患者，后续治疗决策可能会考虑化疗和ADC药物治疗；对于CDK4/6i治疗时长＞12个月的患者，会继续使用内分泌或内分泌+靶向治疗。史业辉教授表示，会根据患者的身体状况和疾病本身的进展速度进行决策；对于疾病进展较快的患者，会根据患者的情况考虑化疗或者ADC药物治疗；对于疾病进展相对缓慢的患者（CDK4/6i治疗时间以6个月为界）会再考虑内分泌治疗。
李曼教授则表示，对于CDK4/6i治疗时长＜6个月的患者，一旦出现转移就需要进行穿刺活检，以评估其是否为内分泌依赖性患者或是否存在PAM信号通路异常。对于PAM信号通路异常的患者，则会考虑进行更为精准的治疗。对于单纯骨转移的患者，考虑对其再次进行内分泌治疗。对于获益较短的肝转移患者，则考虑应用ADC药物进行治疗。同时，李曼教授表示，临床医生都希望能为患者找到一款既能提升其OS且安全性更好、副作用更低的药物，希望未来能有更多疗效更好的药物服务于患者。
一探究竟
史业辉教授：HR+晚期乳腺癌后CDK4/6i时代靶向治疗新选择
HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗已全面进入靶向内分泌时代，但一线CDK4/6i治疗后会面临耐药且后续尚无标准治疗选择，新型靶向内分泌治疗或将成为CDK4/6i进展后的治疗选择，其中AKT通路抑制剂Capivasertib+ET的治疗效果较好。
AKT通路抑制剂阻断PI3K/AKT/mTOR通路有效逆转CDK4/6i+ET耐药，Capivasertib为HR+晚期乳腺癌靶向内分泌治疗新选择
CAPItello-291是唯一一项主要纳入CDK4/6i经治人群的靶向内分泌大型Ⅲ期临床研究，在后CDK4/6i时代的循证医学证据级别高。Ⅲ期CAPItello-291研究纳入了辅助AI治疗期间或结束后＜12个月内复发，或既往AI治疗期间进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，双重主要终点包括总人群和AKT通路突变肿瘤患者（≥1个PIK3CA、AKT1或PTEN突变）研究者评估的PFS。中国队列和全球人群的基线人口特征相似。
研究结果显示，全人群均有获益，中国队列全人群PFS获益更显著。研究者评估的全球的AKT通路未改变人群的PFS获益显示，中国队列明确非突变人群获益更优，PFS 9.2m vs 2.7m HR=0.38。
总体人群中，在既往接受和未接受CDK4/6i的患者中观察到了Capivasertib+氟维司群一致且具有临床意义的获益。各亚组的研究者评估PFS结果显示均有获益趋势，中国队列各亚组均有获益趋势和全球队列保持一致。总生存期随访持续进行中，目前有获益趋势。
Capivasertib+氟维司群总体安全可控，因不良事件导致的停药率相对较低。其中大家较为关注的腹泻和高血糖以1级为主，仅1例因高血糖停药。基于CAPItello-291研究数据，国内外指南均推荐Capivasertib用于CDK4/6i进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌。
观点争锋
后CDK4/6i时代靶向治疗观点碰撞
在陈前军教授的主持下，几位专家共同就“基于疗效和安全性，结合CAPItello-291研究数据如何指导临床选择获益人群？”和“乳腺癌的未来将是个体化精准治疗时代，新型药物不断涌现如何看待PI3K/AKT/mTOR通路检测时机？”这两个问题进行了回答。
胡夕春教授表示，CAPItello-291研究中国患者队列数据显示，Capivasertib+氟维司群治疗效果较好，且安全性较高，期待其能尽快进入中国，提供更多真实世界的数据，以改变当前的临床实践。对于PI3K/AKT/mTOR通路检测时机，史业辉教授表示，PI3K/AKT/mTOR通路检测越早越好。李曼教授则表示，CAPItello-291研究中AKT通路改变人群获益更明显，也是Capivasertib+氟维司群的优选人群，因此，支持尽早进行相关通路检测。
观点精粹
大咖有言，总结展望
会议最后，胡夕春教授对本次热点调研问题会前和会中实时调研数据进行了解读和介绍。在“HR+晚期乳腺癌CDK4/6i进展后的二线治疗（一线治疗6个月以上进展），请问您倾向于哪种治疗方案？”投票中，会前和会中投票统计数据均显示，“新型ADC药物”和“其他靶向药物：如卡匹色替（Capivasertib）、阿培利司（Alpelisib）”是大家倾向的治疗方案。
会前投票结果显示，28.75%的人选择“新型ADC药物”，27.08%的人选择“其他靶向药物：如卡匹色替（Capivasertib）、阿培利司（Alpelisib）”；会中投票结果显示，21%的人选择“新型ADC药物”，40%的人选择“其他靶向药物：如卡匹色替（Capivasertib）、阿培利司（Alpelisib）”，较会前投票结果（27.08%）提升约13%，成为大家最倾向选择的治疗方案。
“HR+晚期乳腺癌CDK4/6i进展后的二线治疗，您会考虑以下哪些因素选择治疗方案？”的投票中，会前投票统计数据显示，“一线CDK4/6i治疗时长”和“提升晚期患者的生存获益”是大家较为关注的，会中投票结果显示，“一线CDK4/6i治疗时长”投票结果由会前的20.42%增加至会中的28%；“提升晚期患者的生存获益”投票结果由会前的21.62%增加至会中的30%。“基因检测结果”会中投票结果较会前有增加趋势[由会前的（17.72%增加至20%）]，会作为更多人的考量因素，其他选项较会前均下降。
“HR+晚期乳腺癌CDK4/6i进展后的二线治疗方案您会考虑以下哪些因素”这一问题投票中，会前和会中投票统计数据都显示，“有效延长患者总生存期&无进展生存期”、“不良事件发生率少，耐受性好”、“提高患者的生活质量”都是投票人数最多的选项，因此，可以看出生存期、不良事件发生率和患者生活质量都是医生较为关注的重要因素。此外，这三个选项的会中投票人数均较会前增加，其他选项则较会前下降或持平。
胡夕春教授在最后的总结中表示，疗效和安全性是我们追求的主要治疗目标，但临床实践中，我们也要对患者进行精准检测，从而指导患者的个体化治疗。对于CDK4/6i进展后的治疗策略，不同医生可能有不同的治疗偏好，但也应结合患者的治疗意愿进行更为精准化的治疗，从而使患者有更多获益。
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