编者按：2024年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO-GU）年会已于当地时间2024年1月25日至27日在旧金山盛大召开，展示了该领域最具创新性的科学进展，并探讨了泌尿男生殖系肿瘤未来的治疗方向。其中肾癌领域公布了多项重磅研究的长期随访结果，《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授和鄢谢桥教授进行解读，以飨读者。

 

 

CheckMate 914是一项随机、双盲、多中心、Ⅲ期、2阶段研究，旨在评估纳武利尤单抗/伊匹木单抗（NIVO+IPI）对比安慰剂（A部分）或纳武利尤单抗单药对比安慰剂（B部分），用于中高危肾癌辅助治疗的效果。2023年A部分中位随访37.0个月的结果显示，相对于安慰剂，NIVO+IPI辅助并不能增加无病生存（DFS）获益。本次ASCO GU大会报道了B部分的初步结果。

 

入组病理分期T2a（3/4级）N0M0，T2b~T4N0M0，或者任何TN1M0。主要研究终点是独立中心评价（BICR）的DFS。次要研究终点为OS和安全性。共619例患者随机分配到NIVO单药组（n=411）或PBO组（n=208）。中位随访27.0个月，NIVO单药治疗对比安慰剂的DFS无显著差异（HR，0.87；95%CI，0.62~1.21；P=0.3962）。中位DFS期均未达到；12月和18月DFS率分别为83.3%vs.78.2%和78.4%vs.75.4%。

 

安全性方面，任意级别治疗相关不良事件（AE）分别为72.5%和51.7%，3~4级治疗相关AE分别为8.8%和1.9%。NIVO单药治疗组和PBO组分别有9.6%和1.0%的患者因为任意级别治疗相关AE停药。

 

CheckMate 914研究A部分双免疫联合用于中高危肾癌辅助治疗没有获得阳性结果，部分可能是因为双免疫的不良反应，尤其是3~4级不良反应影响了最终治疗结果，使得无病生存（DFS）时间没有达到主要研究终点，这得到了国内外的广泛共识。非常遗憾的是，单药纳武利尤单抗辅助治疗未能重复KEYNOTE-564研究的结果，未能改善患者的无复发生存。其原因是多方面的。两项入组人群存在一定的差异，亚组分析都能看到高危人群均能从辅助PD-1单抗治疗中获益，KEYNOTE-564研究的获益可能更得益于其入组人群极高危患者的比例，转移灶术后、肉瘤样分化，或PD-L1阳性的患者接受术后免疫辅助治疗能够有更多的获益。

 

 

KEYNOTE-564研究是一项随机、双盲、多中心、Ⅲ期研究，旨在评估帕博利珠单抗用于中高危肾癌辅助治疗的效果。研究入组病理分期为T2（4级，或伴肉瘤样分化）N0M0，T2b~T4N0M0，或者任何TN1M0，或远处转移无残余病灶（M1 NED）。既往结果表明，相对于安慰剂，帕博利珠单抗显著改善患者的无病生存时间（DFS）。

 

本次大会报告了第三次预先指定的中期分析的结果，截止2023年9月15日时，中位随访时间为57.2个月。帕博利珠单抗组观察到55例OS事件，安慰剂组观察到86例OS事件。与安慰剂相比，帕博利珠单抗在OS方面的改善具有统计学意义（中位OS均为未达到，HR 0.62，95%CI 0.44−0.87；P=0.0024）。两组患者的2年的预估OS率分别为91.2%和86.0%。亚组分析显示M1无疾病证据（NED）（HR 0.51，95%CI 0.15−1.75），CPS≥1（HR 0.62，95%CI 0.42−0.91）亚组获益明显。肉瘤样特征亚组HR 0.69（95%CI 0.28−1.70），不伴肉瘤样特征亚组HR 0.57（95%CI 0.39−0.84）。与安慰剂相比，帕博利珠单抗观察到的DFS获益与之前的期中分析一致（HR 0.72；95%CI 0.59−0.87）。

 

肿瘤辅助治疗相关临床研究最关注的就是无复发生存时间，在无复发生存时间获得改善以后，关注的结果是总生存时间是否能够获益。在本次会议公布的数据中，KEYNOTE-564的长期随访结果显示帕博利珠单抗无论是在无复发生存时间还是总生存时间方面，都获得了统计学显著的差异，这是第一次看到检查点抑制剂可以提高肾癌的无病生存率和总生存率，进一步验证了帕博利珠单抗对于辅助治疗的价值，继续支持帕博利珠单抗用于中高危肾癌术后的辅助治疗。

 

同样，辅助治疗也面临着患者筛选问题，T2期患者是否获益仍是一个模棱两可的结论，从KEYNOTE-564研究整体结果来看，纳入研究人群之后的结果是阳性的；但是从亚组分析结果来看，它的获益程度远低于高危与极高危人群。因此，对于这类病人仍需要更多的数据积累。对于后续的临床实践，对治疗人群的精准选择还应是高危或极高危的患者，他们从辅助治疗的获益程度会更高。另外免疫治疗相关不良反应，尤其3~4级不良反应，对患者生活质量和生存时间的影响不容忽视，所以筛选合适人群、规避严重不良反应，仍是辅助治疗的目标。

 

 

CheckMate 67T研究是一项多中心、随机、开放、Ⅲ期研究，旨在评估纳武利尤单抗皮下给药（NIVO SC）对比纳武利尤单抗静脉给药（NIVO IV）在既往接受过一/二线局部晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者中的药代动力学（PK）和客观缓解率（ORR）的非劣效性。患者1：1随机分别接受NIVO SC 1200 mg+重组人透明质酸酶PH20 Q4W或NIVO IV 3 mg/kg Q2W直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意、完成2年治疗，或死亡。

 

研究结果显示，纳武利尤单抗皮下给药更为快捷（4.7 vs 30.9分钟），与静脉注射相比，皮下注射组纳武利尤单抗的28天平均血药浓度和最低浓度（共同主要终点）几乎都达到了2倍的水平。其他次要研究目标包括额外的PK暴露测量、安全性、疗效和免疫原性，皮下注射和静脉注射也显示出可比性，客观反应率和无进展生存时间分别为24.2%vs.18.2%和7.2 vs.5.7月。在安全性方面，皮下注射与静脉注射相比没有明显的差异，超敏反应发生率似乎更低（1.2%vs 3.7%），这可能是皮下注射的另一个优势。局部反应率稍高（8.1%vs.2.0%），但均轻微且短暂。

 

到目前为止，我们更关注的是尽可能多的开发治疗晚期肾癌的各种新型药物，如何优化治疗却似乎没有投入更多的研究精力。目前大部分抗肿瘤药物仍然是静脉注射，优点是吸收非常迅速，如果发生了任何过敏反应，可以立即对其做出处理。而皮下注射的优点是方便、快捷，能减少对医疗系统的限制，节省病人和医务人员时间，尤其是在各种流行病爆发期间（新型冠状病毒、流行型感冒及支原体感染流行期间），可以减少病人在医疗中心的接触时间。基于此，任何缩短输注时间的尝试都是绝对值得的。

 

CheckMate 67T研究中纳武利尤单抗皮下注射的原理是基于其药代动力学特点，纳武利尤单抗的剂量范围为0.3-10 mg/kg体重，在II期研究的安全性和有效性方面没有差异。以28天平均血清浓度和稳态最低血清浓度为研究终点是非常合理的。皮下注射组加入了重组透明质酸酶，以快速更好地吸收，提供了更高的药物暴露。

 

需要注意的是，皮下注射组抗药抗体高出3倍（22%vs 7%），这是否会导致较快的对纳武利尤单抗产生耐药性，目前尚未可知。FDA是根据总生存时间获益批准的纳武利尤单抗适应症。而本研究的中位随访时间只有8个月左右，目前无法评论皮下注射途径的总体生存疗效。在伊匹木单抗/纳武利尤单抗联合方案中，前4个诱导剂量可以采用静脉注射，其后切换到纳武利尤单抗皮下维持治疗可能也是很好的选择。而纳武利尤单抗皮下注射是否可以与卡博替尼安全联合，以及是否会改变药代动力学仍有待观察。

 

综上所述，纳武利尤单抗皮下注射与静脉注射相当，可以推广这种更方便、更容易耐受的治疗方式。

 

 

LITESPARK-005是一项多中心、随机、开放、Ⅲ期研究，旨在评估贝组替凡对比依维莫司在晚期透明细胞肾细胞癌的后线治疗的安全性和有效性。2023年ESMO大会报道了主要终点PFS获益（HR 0.75，95%CI 0.63~0.90，P=0.01）和关键次要终点ORR获益（21.9%vs.3.5%）。2023年12月FDA即批准了贝组替凡用于晚期透明细胞肾细胞癌的后线治疗。本次大会报道了贝组替凡与依维莫司在晚期肾细胞癌患者群体中的生活质量数据。

 

LITESPARK-005研究报告了基线到第17周的生活质量评分得分，生活质量恶化定义为FKSI-DRS降低≥3分或EORTC QLQ-C30评分降低≥10分。截至2023年6月13日（第二次预先指定的中期分析的数据截止日期），中位随访时间为25.7个月。中位治疗时间为贝组替凡7.6个月，依维莫司3.9个月；两组分别有84（22.6%）例和18（5.0%）例患者正在接受治疗。贝组替凡组的374例受试者中的366例和依维莫司组的372例受试者中的354例被纳入PRO分析人群。FKSI-DRS和QLQ-C30每组的完成率在基线＞90%，在第17周（~4个月）＞55%。FKSI-DRS和QLQ-C30 GHS/QoL评分TTD，贝组替凡组相较依维莫司组显示出有意义的延长，分别为19.4 vs.10.2月和19.3 vs.13.9月。FKSI-DRS和QLQ-C30 GHS/QoL评分的LS均值变化显示出贝组替凡组从基线至第17周的稳定性和依维莫司组的恶化趋势，且相比贝组替凡组，依维莫司组显示出PF评分的潜在更大恶化趋势。

 

多年来，临床试验病人症状的研究是缺失的，三项随机试验的数据显示医生报告的症状，即使是常见的症状和药物毒性，与患者报道的症状有很大的差异——几乎超过50%，这就是为什么病人报告的结果变得如此重要。在最初几周，很大一部分患者迅速进展，生活质量出现巨大的下降，与依维莫司组相比，贝组替凡组在第17周完成问卷调查的患者多出约10%。在这个患者群体中，我们需要明确的是，临床反应与患者报告的结果是否一致，也就是说，影像学改善的患者是否有生活质量的提高。而与依维莫司相比，贝组替凡组客观反应率增加18.4%，但生活质量改善的比例增加8%（25.4%vs.17.5%），生活质量恶化的比例减少5%(18.0%vs.24.6%)。

 

我们需要注意的是，贝组替凡和依维莫司都有其毒性。从生活质量线状图中，我们可以看到，两组患者的评分都比基线水平下降了。与依维莫司相比，贝组替凡的症状量表并没有很大的差异。所以，治疗本身就是在诱发毒性反应。无论采用哪种治疗方法，我们都会导致这些患者的生活质量较基线水平有所恶化。但另一方面，在某些情况下，鉴别药物相关的毒性与肿瘤进展相关的症状有一定的难度，病情严重的患者也不能提供生活质量量表评分。LITESPARK-005研究的重要意义在于纳入了患者报道的症状，贝组替凡在改善ORR和PFS的同时，延长了病情恶化的时间，与依维莫司相比，贝组替凡在生活质量方面确实有一些适度的好处。在为患者做治疗决定时，在设计临床试验时，我们需要将患者症状、生活质量等因素考虑在内。

 

 

CheckMate-9ER研究是一项多中心、随机、开放、Ⅲ期研究，旨在评估纳武利尤单抗/卡博替尼对比舒尼替尼在651例既往未经治疗的晚期RCC患者中的疗效。2020年ESMO大会最先报道了中位随访18月的数据，本次ASCO-GU大会报道了中位随访55.6个月后的数据。纳武利尤单抗+卡博替尼继续显示出优于舒尼替尼单药的显著疗效改善，包括更长的中位无进展生存期（PFS；16.4个月vs.8.4个月；HR 0.58，95%CI 0.49，0.70），更长的中位总生存期（OS；46.5个月vs.36.0个月；HR0.77，95%CI 0.63，0.95），和更高的客观缓解率（ORR；55.7%vs.27.7%）。纳武利尤单抗/卡博替尼组的完全缓解（CR）率也由最初的的8.0%增加至13.6%。

 

在亚组分析中，无论基线时是否存在肝脏、骨或肺转移，纳武利尤单抗/卡博替尼组PFS和OS结局优于舒尼替尼。对于IMDC中高危患者，纳武利尤单抗/卡博替尼组PFS、OS及生活质量评分更优。对于IMDC低危患者，两组患者的生活质量评分和总生存时间无显著差异（52.9 vs.58.9月）。

 

需要注意的是，鉴于这项研究的目标是探索所有人群的治疗效果差异，而不是一个特定的亚组，随机化也是根据IMDC标准、地理区域和PDL1状态进行分层的，样本量的限制和alpha分配并不具备足够的统计学效能来区分亚组差异。因此，我们需要谨慎对待亚组分析结果，尤其是在IMDC低危组可以观察到更高的ORR（66.2%vs.44.4%）和CR率（16.2%vs.8.3%），我们需要更多的类似RENOTORCH研究的试验对特殊的亚组进行评估。

 

CheckMate-9ER此次更新中未发现新的安全问题，后续的抗癌治疗使用与先前的研究随访基本一致。

 

 

CheckMate-214研究是一项多中心、随机、开放、Ⅲ期研究，旨在评估纳武利尤单抗/伊匹木单抗对比舒尼替尼在1096例晚期RCC患者中的疗效。自2018年报道中位随访17.5月的初步结果以来，本次大会的中位随访时间已将延长至99.1个月，更新的数据显示，纳武利尤单抗/伊匹木单抗继续显示出较舒尼替尼具有统计学意义和临床意义的长期生存和持久的缓解获益。

 

在ITT人群中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位OS比舒尼替尼组延长（52.7个月vs.37.8个月；HR 0.72，95%CI 0.62，0.83），在IMDC中/高危患者中显示出一致的OS获益趋势（46.7个月vs.26.0个月；HR 0.69，95%CI 0.59，0.81）。纳武利尤单抗/伊匹木单抗和舒尼替尼的ORR在ITT人群中分别为39%和33%，在IMDC中/低危人群中分别为42%和27%。纳武利尤单抗/伊匹木单抗具有更加持久（DOR：82.8 vs 19.8月）和深度（CR率：12%vs 3%）的缓解。

 

研究人员还对低危亚组患者的结局进行了探索性分析，结果显示纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的OS数值上优于舒尼替尼（77.9 vs 66.7个月，HR 0.82，95%CI 0.60，1.13），具有更高的CR率（13%vs 6%）和持久的DOR（61.5 vs 33.2月）。

 

安全性方面，长期随访结果显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗仍然可控。与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的≥3级治疗相关不良事件发生率较低（48%vs.64%）。5年后所有评估时间间隔内≥3级TRAE的总体发生率为2.3%或更低。

 

需要注意的是，在其他瘤种的一线免疫治疗中可能会存在一个平台期。但在214研究中，相对于5年随访数据，在8年左右再次出现拖尾现象（大约30%的患者），可能我们需要更长期的随访数据，以及详细的辨别一线治疗后长期稳定的患者和后线治疗存活的患者。

 

CheckMate-214报告了目前一线免疫联合治疗初治晚期肾癌患者的Ⅲ期试验中最长的中位OS数据，继续为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为中高危晚期RCC患者的一线标准治疗方案提供令人信服的支持。