根据2021年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据：乳腺癌已取代肺癌成为全世界最常见的癌症。通过筛查提高乳腺癌早诊早治水平是改善患者预后的关键所在。已有研究证实，除了BRCA1、BRCA2以外，ATM、CHEK2和PALB2等也是乳腺癌的易感基因，但目前仍缺少对携带ATM、CHEK2和PALB2致病突变女性的乳腺癌筛查策略。

 

 

在“朱丽效应”影响下，上世纪八九十年代发现的BRCA1、BRCA2已经成为家喻户晓的乳腺癌遗传易感基因。然而，除了BRCA1/2以外，是否还要其他乳腺癌易感基因？

 

2021年，NEJM杂志发表了一项由梅奥诊所和剑桥大学领导的研究，对全球25个国家超过11.3万名女性（60466名乳腺癌患者和53461名对照女性）的34个潜在易感基因进行了检测[1]。结果发现，有5个基因的蛋白截断变异与乳腺癌整体疾病风险相关，除了大家熟知的BRCA1和BRCA2以外，另外3个是ATM、CHEK2和PALB2。与普通女性相比，上述基因变异的癌症风险分别为2.1~10.57倍不等。

 

按照ER阳性或阴性分层，BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、PTEN和ATM的蛋白截断变异与ER阳性乳腺癌风险增加有关，而BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D的蛋白截断变异则与ER阴性乳腺癌风险增加有关。

 

图1不同基因突变的总体乳腺癌风险和ER+/-乳腺癌风险

 

尽管上述研究确定了有临床意义的乳腺癌易感基因，但目前临床上的乳腺癌筛查策略包含的易感基因仅有BRCA1/2突变。例如，美国预防服务工作组（USPSTF）建议对乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌或有BRCA1/2基因突变家族史的人群进行风险评估，风险阳性人群应接受遗传咨询、基因检测等^[2]。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》建议将MRI联合X线用于BRCA1/2突变携带者的乳腺癌筛查^[3]。

 

 

图2 USPSTF指南推荐

 

图3中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）

 

虽然NCCN指南建议，对于携带ATM和CHEK2（40岁开始）、PALB2（30岁开始）阳性突变的女性可以考虑每年进行一次X线和MRI检查。但整体上，当前国内外指南对BRCA1/2突变以外的致病性突变女性，仍缺乏具体的乳腺癌筛查建议。

 

 

尽管对于携带ATM、CHEK2和PALB2致病性突变的女性，一些指南建议可以进行乳房X线和MRI筛查，但很少有数据可以指导这些女性的筛查方案。2022年JAMA Oncology发表的一项研究，评估了ATM、CHEK2和PALB2致病性突变女性的不同筛查策略^[4]。

 

 

这项比较建模分析研究使用了癌症干预和监测建模网络（CISNET）的两个已建立的乳腺癌微模拟模型来评估不同的筛查策略，在12项以人群为基础的研究中，使用与易感性（携带者）相关的癌症风险估计联盟（Cancer Risk Estimates）的汇总数据，对32247名乳腺癌病例和32544名对照人群进行了年龄特异性乳腺癌风险估计。

 

筛查起始年龄包括从25岁、30岁、35岁或40岁开始，一直到74岁，筛查方法为每年一次的钼靶和MRI检查。

 

研究结果显示，不同致病性突变女性的估计终生乳腺癌风险分别为：ATM：20.9%（18.1%-23.7%），CHEK2：27.6%（23.4%-31.7%），PALB2：39.5%（35.6%-43.3%）。

 

在所有致病性突变中，与未筛查相比：从40岁开始进行乳腺钼靶筛查可使乳腺癌死亡率降低36.4%~38.5%。从35岁开始每年进行MRI筛查，然后从40岁开始每年进行钼靶联合MRI筛查，可使乳腺癌死亡率降低54.4%~57.6%；每1000名女性中，大约有4611~5001例假阳性筛查和1280~1368例良性活检。从30岁开始进行MRI筛查，然后从40岁开始每年进行钼靶联合MRI筛查，可使乳腺癌死亡率降低55.4%~59.5%；每1000名女性中，大约有5075~5415例假阳性筛查和1439~1528例良性活检。对于30岁开始MRI筛查，并且30岁或40岁开始联合钼靶筛查，二者之间的乳腺癌死亡率降低没有显著差异（0.1%~0.3%），但是如果30岁就开始MRI联合钼靶筛查，假阳性筛查会增加649~650例/1000名女性，良性活检会增加58~59例/1000名女性。

 

图4不同筛查起始年龄、筛查方法的获益情况

 

图5不同致病性突变女性的假阳性筛查和生命延长

 

该研究结果表明，从30至35岁开始进行MRI筛查，然后在40岁时进行MRI联合钼靶筛查，可能会使携带ATM、CHEK2和PALB2致病性突变女性的乳腺癌死亡率降低50%以上。在MRI筛查中，40岁之前联合钼靶筛查可能没有额外的益处。

 

参考文献：

 

1.Breast Cancer Association Consortium.Breast cancer risk genes—association analysis in more than 113，000 women[J].New England Journal of Medicine，2021，384(5):428-439.

 

2.Jin J.Should I Be Tested for BRCA Mutations?[J].JAMA，2019，322(7):702-702.

 

3.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志，2021，31(10):954-1040.

 

4.Lowry KP，Geuzinge HA，Stout NK，et al.Breast Cancer Screening Strategies for Women With ATM，CHEK2，and PALB2 Pathogenic Variants:A Comparative Modeling Analysis[published online ahead of print，2022 Feb 17].JAMA Oncol.2022;10.1001/jamaoncol.2021.6204.

 

审批编号：CN-20240110-00004