激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，其治疗决策关乎大多数乳腺癌患者的生存预后。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，从一线、二线到后线治疗的排兵布阵，如同一场比拼实力、考验智慧和耐力的马拉松。CDK4/6i联合内分泌治疗明显改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存，是国内外各大治疗推荐的一线治疗标准。
激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，其治疗决策关乎大多数乳腺癌患者的生存预后。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，从一线、二线到后线治疗的排兵布阵，如同一场比拼实力、考验智慧和耐力的马拉松。CDK4/6i联合内分泌治疗明显改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存，是国内外各大治疗推荐的一线治疗标准。然而，临床中仍20%~40%患者会出现CDK4/6i耐药[1]，其后线治疗选择尚无定论。条条大路通罗马，当CDK4/6i治疗陷入耐药困境，及时更换赛道、换用其他治疗机制或靶点的药物，或能迎来柳暗花明又一村的转机。
CDK4/6i跨线“差强人意”
临床中，大约有10%的患者在接受一线CDK4/6i＋ET治疗时发生快速进展，中位PFS不足6个月[2]，此类患者大多为原发耐药，新版ESMO指南建议使用新型ADC治疗，而不是使用CDK4/6i跨线治疗或其他内分泌靶向治疗。
值得注意的是，即使一线治疗PFS较好的患者中，随着疗程延长也存在不少继发耐药患者，例如瑞波西利治疗12个月时的进展率为17.8%，18个月时的进展率则达37%[3]。超过三分之一的耐药比例，使得CDK4/6i跨线治疗的PFS仅为5-6个月，例如2期PACE研究中哌柏西利＋氟维司群跨线治疗的中位PFS仅为4.6个月[4]；2期MAINTAIN研究中瑞波西利＋ET的中位PFS为5.29个月[5]。
△CDK4/6i治疗进展后CDK4/6i跨线治疗研究（以上研究中选用针对不同患者类型的不同治疗方案，非头对头研究，仅作数据列举，建议谨慎解读）
由此可见，对于CDK4/6i一线治疗失败的患者，由于存在相当比例的原发或继发耐药，继续使用CDK4/6i＋ET治疗的获益较差。二线治疗的重点不是更换另一种CDK4/6i，而应该是“换一个赛道”——更换另一种治疗策略、另一种通路或靶点药物。
其它内分泌靶向治疗也“不尽如人意”
“换一种打法”有很多种，常见的治疗策略主要有mTOR-PI3K抑制剂、HADC抑制剂、新型SERD、新型ADC、化疗等。其中，PI3K抑制剂、mTOR抑制剂被临床寄予厚望。
2期BYLieve研究中的队列A和队列B，入组患者均为CDK4/6i＋ET治疗进展PIK3CA突变的患者，分别接受PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群或来曲唑，结果显示队列A和队列B的中位PFS分别为8.0个月和5.6个月[6]。另有真实世界研究分析了mTOR抑制剂联合依西美坦用于CDK4/6i经治患者的疗效，其中位PFS仅为3.8个月[7]。此外，真实世界中，HDAC抑制剂西达本胺用于CDK4/6i经治患者的中位PFS为5.1个月[8]。
△CDK4/6i治疗进展后mTOR-PI3Ki治疗研究（以上研究中选用针对不同患者类型的不同治疗方案，非头对头研究，仅作数据列举，建议谨慎解读）
由此可见，靶向治疗用于CDK4/6i经治患者，其整体疗效相较于CDK4/6i跨线有所改善，但并不尽如人意。这种以内分泌治疗为基础的靶向治疗，可能需要探索更多标志物以筛选出优势获益人群，才能使二线治疗“走得更远”。
化疗的“耐力”明显不足
由于药物可及性原因，我国CDK4/6i进展的患者中，后线选择化疗的比例非常高，但化疗的中位PFS同样不足半年[9-10]。YOUNGBC-9真实世界研究纳入了我国2017年8月至2020年4月5家医院的200例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6i进展后化疗的比例高达73.5%，但中位PFS仅为5.6个月[11]。
另一方面，相较于内分泌治疗、靶向治疗，化疗的毒副作用更大，患者的治疗耐受性差。因此，无论是生存获益的持久性，还是治疗的耐受性，化疗的“耐力”都明显不足。
△YOUNGBC-9中国真实世界研究：CDK4/6i进展后，后线选择化疗占比高，但化疗mPFS不足半年
T-DXd的PFS“续航”突破10+月
近年来，新型ADC为HR+晚期乳腺癌带来了新的治疗选择。T-DXd是靶向HER2的第三代ADC，载药强活性（是SN38的10倍）、高药物抗体比（DAR：~8），以及载药膜透性和特异性可裂解连接子带来的“旁观者效应”，使得T-DXd在HER2低表达（HER2-Low）乳腺癌中展现了良好的疗效和安全性。
DESTINY-Breast04（DB-04）研究[12]是全球首个证实新型ADC可显著改善HER2-Low晚期乳腺癌PFS和OS的3期研究。该研究入组患者至少接受过1线化疗（超过70%的患者接受过CDK4/6i），随机接受T-DXd或医生选择化疗（TPC）。研究结果显示HR+患者接受T-DXd治疗的中位PFS达到了10.1个月，相较于TPC延长近一倍，进展风险显著降低49%（10.1 vs 5.4个月，HR 0.51，P＜0.001）；中位OS则达到将近2年，相较TPC延长半年多，死亡风险显著降低36%（23.9 vs 17.5个月，HR 0.64，P=0.003）；ORR则超过50%，达到TPC组的3倍多（52.6%vs 16.3%）。亚组分析中，CDK4/6i经治患者的中位PFS也达到了10个月，相较对照组延长4.6个月。
△DB-04研究：T-XDd在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌经治患者中有显著PFS和OS获益
DB-04研究中，T-DXd用于CDK4/6i经治患者的PFS获益突破10+月，较历史治疗方案几乎延长了一倍。基于这项高质量的循证医学证据，ESMO指南将T-DXd作为一线CDK4/6i治疗失败HR+/HER2-Low患者的优选推荐。
HR+/HER2-Low赛道的排兵布阵
纵览当前循证医学证据，CDK4/6i治疗失败的患者存在相当比例的原发或继发耐药，其后续治疗宜更换治疗通路或靶点，采取“有靶打靶”的精准治疗策略。因此，应当将新型抗体偶联药物T-DXd、内分泌联合其它靶向治疗如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、-HDAC制剂等置于前序，将CDK4/6i跨线、化疗置于后序。
目前的研究显示，大多数内分泌联合靶向治疗中位PFS大多不超过半年，而T-DXd的中位PFS达10.1个月，中位OS也达到了近2年。将T-DXd置于优选地位，可使患者获得更长久地疾病控制、生活质量维持或改善，从而更有可能在未来接受其他新型药物治疗。
△CDK4/6i经治患者后线治疗PFS（以上研究中选用针对不同患者类型的不同治疗方案，非头对头研究，仅作数据列举，建议谨慎解读）
参考文献
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[12]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
张莉莉教授
江苏省肿瘤医院内科主任医师，硕士生导师，病区主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常委
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常委
江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员
主要从事乳腺癌的临床、科研及教学工作，擅长乳腺癌的内科诊治，主持及参与多项乳腺癌相关的科研课题
承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究
京公网安备 11010502033352号