编者按：对于新辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌（HER2+BC）患者，目前仍无除TIL外的明确长期预后生物标志物。研究发现脂肪酸摄取由跨膜转运蛋白CD36介导，并在临床前HER2+BC模型中成为了抗HER2治疗耐药性的潜在预测因子。本项研究通过分析NeoSphere试验中CD36基因表达与患者预后之间的关联，以期找出预测患者长期预后的生物标志物。

 

 

 

基于曲帕双靶的新辅助治疗安全性高且可提高pCR率^[1-3]，双靶治疗已成为大多数II~III期HER2+BC患者术前的标准治疗[4]。然而NeoALTTO和NeoSphere试验最终并未改善长期临床结局，如无事件生存率（EFS）或无病生存率（DFS）[5，6]。目前除TIL外，尚无其他可靠的长期临床预测因子。

 

有研究发现，HER2+BC是一种脂肪生成性恶性肿瘤^[7]，HER2可诱导脂肪酸合成增强，进而维持肿瘤细胞生长、增殖和转移^[8，9]。最近，在HER2+乳腺癌模型中发现，脂肪酸摄取与获得性耐药相关^[10]。脂肪酸摄取由跨膜转运蛋白CD36介导，该研究进一步对NeoALTTO临床试验中的CD36相关数据进行了分析，以期找出CD36与临床预后的相关性。

 

 

这项研究共分析了180例参加Ⅲ期NeoALTTO临床试验患者的转录组数据及临床结局。结果表明，在接受基于曲妥珠单抗治疗的患者中，肿瘤内CD36高表达与EFS较差相关（HR=1.72，95%CI 1.20~2.46），而与拉帕替尼治疗（HR=1.02，95%CI 0.68~1.53）及曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗（HR=1.08，95%CI 0.60~1.94）无关。而在NeoSphere试验的331例患者中，CD36高表达与全部患者的DFS较差相关（HR=1.197，95%CI 1.002~1.428），也与接受基于曲妥珠单抗新辅助治疗患者的DFS较差相关（HR=1.282，95%CI 1.049~1.568）。

 

 

这项研究在随机Ⅲ期NeoALTTO试验基础上，分析了接受曲妥珠单抗新辅助治疗的HER2+BC患者肿瘤细胞的CD36表达数据，结果表明CD36高表达是EFS较差的独立危险因素；研究结果也在随机Ⅱ期NeoSphere试验的HER2+BC患者队列得到验证。也有研究在HER2+BC临床前模型发现，CD36过表达是拉帕替尼获得性耐药的机制之一，CD36高表达与NeoALTTO试验中HER2+BC患者的总体生存率较差相关^[10]。

 

有研究表明，肿瘤浸润性CD8+T淋巴细胞中CD36表达会促使细胞耗竭，并且与肿瘤进展以及较低存活率有关^[10]。这些结果表明，CD36表达不仅表达与癌细胞中，也表达于特定的肿瘤免疫细胞亚群，进而影响肿瘤的生长、进展以及肿瘤相关结局。由于曲妥珠单抗抗肿瘤活性的一部分由激活的肿瘤浸润免疫细胞介导^[11，12]，研究者推测CD36过表达肿瘤细胞的适应性免疫介导阻碍了曲妥珠单抗的抗肿瘤活性，因而在接受新辅助曲妥珠单抗治疗的患者中，CD36高表达与较差预后相关。为了确认肿瘤细胞CD36表达与特异性肿瘤浸润免疫细胞存在或激活的相关性，研究者分析了NeoALTTO队列中CD36表达和TIL的相关性，及CD36与14种肿瘤浸润免疫细胞估计值的相关性，然而并未发现CD36与TIL或其他免疫细胞亚群相关。但是，在整个队列及仅接受新辅助曲妥珠单抗治疗的患者中，CD36表达与患者EFS独立相关（无论TILs如何）。

 

虽然这些结果不能明确排除CD36表达在特定免疫细胞亚群中的作用，但研究者推测已观察到CD36高表达不良预测的作用至少部分反映了CD36介导癌细胞摄取胞外脂肪酸的结果，这也与最近公布的临床前数据一致。对于早期HER2+乳腺癌患者抗HER2治疗的升阶或降阶，目前仍有争论，本研究可能会提供一定数据支持。肿瘤细胞CD36高基线水平可能受益于积极治疗，如对于CD36高基线且新辅助治疗未达pCR的患者，可在（新）辅助治疗中使用曲帕双靶或后新辅助治疗使用T-DM1进行治疗；另一方面来说，这种积极治疗方案对CD36低水平患者作用可能较小。研究者建议进行前瞻性研究，根据肿瘤CD36基线水平高低进行升阶或降阶（新）辅助抗HER2治疗。

 

总之，本研究表明在接受曲妥珠单抗新辅助治疗的早期HER2+BC患者中，CD36高表达与较差临床结果独立相关，并且CD36有望成为HER2+乳腺癌治疗的新靶点。

 

参考文献

 

1.Loibl S，Jackisch C，Schneeweiss A，et al.Dual HER2-blockade with pertuzumab and trastuzumab in HER2-positive early breast cancer:a subanalysis of data from the randomized phase III GeparSepto trial.Ann Oncol.2017;28(3):497-504.

 

2.van Ramshorst MS，van der Voort A，van Werkhoven ED，et al.Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer(TRAIN-2):a multicentre，open-label，randomised，phase 3 trial.Lancet Oncol.2018;19(12):1630-1640.

 

3.Schneeweiss A，Chia S，Hickish T，et al.Long-term efficacy analysis of the randomised，phase II TRYPHAENA cardiac safety study:evaluating pertuzumab and trastuzumab plus standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer.Eur J Cancer.2018;89:27-35.

 

4.National Comprehensive Cancer Network.Breast Cancer(Version 2.2022).

 

5.Gianni L，Pienkowski T，Im Y-H，et al.5-Year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced，inflammatory，or early-stage HER2-positive breast cancer(NeoSphere):a multicentre，open-label，phase 2 randomised trial.Lancet Oncol.2016;17(6):791-800.

 

6.de Azambuja E，Holmes AP，Piccart-Gebhart M，et al.Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer(NeoALTTO):survival outcomes of a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial and their association with pathological complete response.Lancet Oncol.2014;15(10):1137-1146.

 

7.Menendez JA，Lupu R.Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis.Nat Rev Cancer.2007;7(10):763-777.

 

8.Röhrig F，Schulze A.The multifaceted roles of fatty acid synthesis in cancer.Nat Rev Cancer.2016;16(11):732-749.

 

9.Ligorio FP，Castagnoli L，Vingiani A，et al.Targeting lipid metabolism is an emerging strategy to enhance the efficacy of anti-HER2 therapies in HER2-positive breast cancer.Cancer Lett.2021;511:77-87.

 

10.Feng WW，Wilkins O，Bang S，et al.CD36-mediated metabolic rewiring of breast cancer cells promotes resistance to HER2-targeted therapies.Cell Rep.2019;29(11):3405-3420.e5.

 

11.Barok M，Isola J，Pályi-Krekk Z，et al.Trastuzumab causes antibody-dependent cellular cytotoxicity-mediated growth inhibition of submacroscopic JIMT-1 breast cancer xenografts despite intrinsic drug resistance.Mol Cancer Ther.2007;6(7):2065-2072.

 

12.Musolino A，Naldi N，Bortesi B，et al.Immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms and clinical efficacy of trastuzumab-based therapy in patients with HER-2/neu-positive metastatic breast cancer.J Clin Oncol.2008;26(11):1789-1796.

 

审批号：CN-112694

过期日期：2024-3-31

声明：本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考