编者按：目前对HER2表达的研究不断深入，根据IHC和FISH检测可分为HER2阴性、HER2-low、HER2阳性三个亚组；但是关于复发患者HER2状态的研究依然较少。本项研究在复发患者中评估了HER2表达状态的变化，并分析了乳腺癌特异性生存率（BCSS）。研究发现HER2状态对晚期乳腺癌具有预后意义（P=0.0011），并且HER2阳性患者复发后的临床结局最佳（P=0.024）。

 

 

 

由ERBB2编码的人表皮生长因子受体2（HER2）是一种重要的预后生物标志物，也是乳腺癌的治疗靶点之一。HER2阳性乳腺癌侵袭性较强，具有高复发率和较差的生存结局，但HER2阳性仅占所有乳腺癌的15-20%^[1]；HER2-low乳腺癌包括HER2低表达（IHC 1+）或中度表达（IHC 2+且ISH阴性），所占比例为45-55%^[2]，并与HER2完全阴性（IHC 0）的生物学特征不同[3，4]。目前在晚期乳腺癌患者中，仍然缺乏HER2-low患者的生存数据，也少有初次诊断和复发之间HER2状态不一致的研究。本项研究旨在评估HER2表达在复发性乳腺癌中的分布及患者的生存数据，并分析在疾病进展过程中HER2状态的演变情况。

 

 

 

共纳入247例患者，初次诊断与活检或切除复发病灶之间的中位时间为30.5个月。复发时的中位年龄为54岁（26~93岁），其中157例患者（63.6%）复发时超过50岁。在254个复发部位样本中，89个（36.0%）为局部区域复发（LRR），92个（37.2%）为远处转移（DM），66个（26.7%）为对侧乳腺癌（CBC）样本。共有31例患者（12.6%）初次诊断后1年内复发，68例患者（27.5%）1至2年内复发，148例患者（59.9%）在2年以上复发。HR阳性占所有肿瘤的54.7%（135例）。复发肿瘤中Ki67的中位染色率为30%，38.1%（94例）的肿瘤Ki67＞30%。

 

53例（21.5%）复发性肿瘤样本为HER2阴性，127例（51.4%）样本为HER2-low，67例（27.1%）样本为HER2阳性。HER2各亚组的复发年龄（P=0.268）、BCFI（P=0.217）、活检或切除部位（P=0.973）或Ki67指数（P=0.267）方面无显著差异。当按复发类型分类时，HER2阴性、HER2-low和HER2阳性分别占LRR患者的21.3%、53.9%和24.7%；CBC患者的18.2%、56.1%和25.8%；DM患者的23.9%，45.7%和30.4%（P=0.703）。在HR阳性复发肿瘤中，HER2阴性、HER2-low和HER2阳性分别占17.0%（23例）、68.1%（92例）和14.8%（20例）。然而上述三种HER2亚型分别占HR阴性肿瘤的26.8%（30例）、31.3%（35例）和42.0%（47例）（P<0.001）。

 

△HER2免疫组化和荧光原位杂交评分的代表性案例

 

△不同复发类型的Kaplan-Meier生存分析

 

基于复发部位HER2状态的生存结局

 

疾病复发后的中位随访时间为23.3个月。共57例死于乳腺癌，分别为18例（34.0%）、30例（23.6%）和9例（13.4%）。当按复发时的HER2状态分组时，BCSS存在显著差异（P=0.0011）。单变量Cox分析表明，HER2阳性患者的BCSS优于HER2-low患者（HR=0.422，95%CI=0.199-0.892，P=0.024），而HER2阴性和HER2-low组间仅有轻微显著（HR=1.797，95%CI=0.997-3.239，P=0.051）。

 

当进一步按HR状态分类时，HER2组间的生存差异仅存在于HR阴性复发患者（P=0.0006），而HR阳性复发亚组没有差异（P=0.065）。此外，在发生远处转移的HER2患者中存在显著生存差异（P=0.0039），而在LRR（P=0.26）或CBC（P=0.33）的患者中则无差异。

 

△HER2三个亚组乳腺癌特异性生存率的Kaplan-Meier生存分析

 

 

配对样本在诊断和复发时的HER2状态的演变如下图所示。总体的HER2不一致率为38.1%（94/247例）。疾病复发后，20/51例（39.2%）原发性HER2阴性患者和19/71例（26.8%）原发性HER2阳性乳腺癌转变为HER2-low状态。此外，83/125例（66.4%）HER2-low肿瘤保持一致。

 

△疾病进展过程中HER2状态的变化

 

HER2转化率在HR阳性中为40.0%，在HR阴性中为35.7%（P=0.697）。当按复发类型分组时，27.0%的LRR患者和30.4%的DM患者的HER2状态发生了变化，而42/66例对侧乳腺癌患者的HER2状态发生了变化（P<0.001）。随后，根据疾病进展期间的动态HER2状态评估了临床结局，发现在原发性和复发性肿瘤之间的HER2状态转变并不影响BCSS（P=0.61）。亚组分析表明，只有当LRR时，HER2状态一致的患者比HER2状态改变的患者具有更好的生存率（P=0.016）。

 

 

这项研究分析了247例复发性乳腺癌患者的HER2表达分布谱。HER2-low乳腺癌占复发人群的51.4%，在HR阳性中比例更高。HER2-low复发性乳腺癌患者的生存率高于HER2阴性患者。此外，HER2阳性患者在疾病复发后的临床结局最好。在疾病进展期间，HER2状态的不一致率为38.1%，17.8%转变为HER2-low状态，这些患者在疾病复发后可能需要更积极的治疗方案。

 

研究结果中51.4%患者为HER2-low，与既往研究一致。这项研究侧重于分析晚期乳腺癌，发现在HR阳性队列中HER2-low比例更高。总体而言，缺乏前瞻性数据分析HER2-low亚型的预后价值^[3，4]。这项研究发现，HER2阳性乳腺癌患者在疾病复发后的存活率最高。同时大型队列的汇总分析表明，HER2-low患者的生存率明显优于HER2阴性^[3]。这些发现再次表明，目前的数据不足以将HER2-low亚组定义为具有不同预后的乳腺癌亚型。

 

研究发现乳腺癌首次诊断和复发之间的HER2状态不一致率为38.1%，与Miglietta等人的结果相似^[5]。当仅考虑HER2状态的二分法（阴性与阳性）时，多数的不一致（22.0%）消失。可能原因是原发性的瘤内异质性^[6]、细胞与细胞外基质间相互作用引起的随机变化^[7]，或在选择性压力下新亚克隆的出现^[8]。此外，共有44例（17.8%）在复发后转为HER2-low状态，包括49.0%的原发性HER2阴性和26.8%的原发性HER2阳性。结果表明，近五分之一的患者可能在疾病复发后受益于抗HER2疗法，尤其是原发性HER2阴性患者。从另一角度看，疾病进展期间HER2发生转化，需要对LRR或DM患者的病理学重新进行评估，进而为后续治疗提供依据。

 

总之，研究发现HER2-low约占复发和转移性乳腺癌的50%，并且包含更多的HR阳性亚型。HER2阳性复发乳腺癌与疾病复发后的最佳临床结局相关，而HER2-low的生存差异仅略优于HER2阴性。HER2状态在疾病进展期间不稳定，大约五分之一的患者会转变为HER2-low，在疾病复发后需要探索更积极的治疗方案。

 

参考文献

 

1.Loibl S，Gianni L.HER2-positive breast cancer[J].The Lancet，2017，389(10087):2415-2429.

 

2.Tarantino P，Hamilton E，Tolaney S M，et al.HER2-low breast cancer:pathological and clinical landscape[J].Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology，2020，38(17):1951-1962.

 

3.Denkert C，Seither F，Schneeweiss A，et al.Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer:pooled analysis of individual patient data from four prospective，neoadjuvant clinical trials[J].The Lancet Oncology，2021，22(8):1151-1161.

 

4.Agostinetto E，Rediti M，Fimereli D，et al.HER2-Low Breast Cancer:Molecular Characteristics and Prognosis.Cancers(Basel).2021 Jun 5;13(11):2824.

 

5.Miglietta F，Griguolo G，Bottosso M，et al.Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer[J].NPJ Breast Cancer，2021，7(1):137.

 

6.McGranahan N，Swanton C.Clonal heterogeneity and tumor evolution:past，present，and the future[J].Cell，2017，168(4):613-628.

 

7.Lüönd F，Tiede S，Christofori G.Breast cancer as an example of tumour heterogeneity and tumour cell plasticity during malignant progression[J].British journal of cancer，2021，125(2):164-175.

 

8.Kan S，Koido S，Okamoto M，et al.Gemcitabine treatment enhances HER2 expression in low HER2-expressing breast cancer cells and enhances the antitumor effects of trastuzumab emtansine[J].Oncology reports，2015，34(1):504-510.

 

审批号：CN-114634

有效期至：2024-5-10

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