根据KRYSTAL-1试验(NCT03785249)1b期队列的结果，Adagrasib在未经治疗的中枢神经系统(CNS)转移的KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者中表现出颅内活性。这些数据最近发表在《临床肿瘤学杂志》上。[1]
根据KRYSTAL-1试验(NCT03785249)1b期队列的结果，Adagrasib在未经治疗的中枢神经系统(CNS)转移的KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者中表现出颅内活性。这些数据最近发表在《临床肿瘤学杂志》上。[1]
KRYSTAL-1是一项正在进行的开放标签、非随机试验，评估Adagrasib作为单一疗法和联合疗法的一部分，用于治疗晚期KRAS G12C突变实体瘤患者。共同主要终点是安全性、药代动力学和根据客观缓解率(ORR)评估的临床活性。[2]Adagrasib单药治疗采用推荐的II期剂量600mg，每天口服两次。基线时，患者中位年龄为66岁（范围：47-89岁）。大多数患者是女性(52%)、白人(84%)、ECOG体能评分1(72%)和既往吸烟者(68%)，并先前接受过免疫检查点抑制剂(80%)和/或铂类基础化疗（68%）。既往治疗方案的中位数为1。
01.疗效数据
截至2022年8月1日，根据RECIST1.1标准，接受该药物治疗的可评估疗效的患者(n=19)的颅内ORR为42%（95%CI: 20.3%-66.5%），包括3个完全颅内缓解和5个部分颅内缓解。此外，颅内疾病控制率(DCR)为90%，中位至缓解时间为2.1个月。[1]
该试验的其他结果显示，在中位随访13.7个月（95%CI: 8.5-不可评估[NE]）时，中位颅内无进展生存期(PFS)为5.4个月（95%CI: 2.7-NE），中位总生存期(OS)为11.4个月（95%CI: 5.5-14.9）。中位缓解持续时间(DOR)为12.7个月，其中2名仍有缓解的患者持续治疗超过10个月。
所有出现颅内反应的患者在研究期间也进行了剂量调整；4名应答者在第二次进行扫描检查时首次发现治疗应答。全身ORR为30%，中位DOR为5.6个月，中位PFS为5.3个月。可根据mRANO-BM标准评估颅内治疗活性的患者(n=20)中，经确认的颅内ORR为35%，颅内DCR为85%。
疗效数据
02.安全性
在安全分析中（N=25）中，所有患者都经历了任何级别的治疗相关不良反应（TRAE）；其中40%的严重程度为3级，1名患者出现4级中性粒细胞减少症，没有报告5级事件。最常见的任何级别TRAE包括恶心（88%）、腹泻（76%）、呕吐（60%）、丙氨酸转氨酶升高（40%）和天冬氨酸转移酶升高（40%）。
32%的患者因TRAE导致剂量减少，56%的患者发生剂量中断，2名患者停止了治疗。患者因3级急性胰腺炎和2级疲劳而停止治疗。
任何级别的中枢神经系统特异性TRAE包括味觉障碍(24%)、头晕(20%)、共济失调(8%)、失语(4%)、意识模糊状态(4%)、脑病(4%)、头痛(4%)和失眠（4%）。没有4级或以上CNS特异性TRAE；3名患者出现3级头晕，1名患者出现3级脑病。
研究人员指出，这项试验因属于探索性研究、随访期窄和患者群体少具有一定局限性。研究人员得出结论：除了观察到的令人鼓舞的颅内应答外，“Adagrasib的安全性可控，几乎没有严重中枢神经系统特异性TRAE。这些发现支持Adagrasib针对KRAS G12C突变NSCLC患者的持续临床开发。”
参考文献
1. Negrao MV， Spira AI， Heist RS， et al. Intracranial efficacy of adagrasib in patients from the KRYSTAL-1 trial with KRASG12C–mutated non–small-cell lung cancer who have untreated CNS metastases. J Clin Oncol. Published online June 16， 2023. doi:10.1200/JCO.23.00046
2. Phase 1/2 study of MRTX849 in patients with cancer having a KRAS G12C mutation KRYSTAL-1. ClinicalTrials.gov. Updated January 9， 2023. Accessed June 21， 2023. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03785249
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