2023年5月6~9日，全球规模最大、学术水平最高的心胸外科学术会议——第103届美国胸外科协会（AATS）年会在洛杉矶盛大举行。AATS年会一如既往研究云集，进展璀璨，中国研究成果尤其令人瞩目！上海市胸科医院李志刚教授牵头的“卡瑞利珠单抗联合化疗用于多站淋巴结转移的局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗的Ⅱ期研究——NICE研究”成果，获得第103届美国胸外科学会（AATS）年会主席甄选奖（Presidential Abstract Recognition Award）殊荣。《肿瘤瞭望》特邀李志刚教授解读NICE研究亮点结果，分享食管癌免疫治疗探索经验及进展。
编者按：2023年5月6~9日，全球规模最大、学术水平最高的心胸外科学术会议——第103届美国胸外科协会（AATS）年会在洛杉矶盛大举行。AATS年会一如既往研究云集，进展璀璨，中国研究成果尤其令人瞩目！上海市胸科医院李志刚教授牵头的“卡瑞利珠单抗联合化疗用于多站淋巴结转移的局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗的Ⅱ期研究——NICE研究”成果，获得第103届美国胸外科学会（AATS）年会主席甄选奖（Presidential Abstract Recognition Award）殊荣。《肿瘤瞭望》特邀李志刚教授解读NICE研究亮点结果，分享食管癌免疫治疗探索经验及进展。
pCR率达39.2%——荣登国际高影响因子期刊
《肿瘤瞭望》：NICE研究主要终点及部分次要终点结果于2022年4月发表于ImmunoTherapy of Cancer（IF 13.751），可否带我们回顾一下NICE研究的亮点结果？
李志刚教授：NICE研究旨在食管癌术前治疗中探索免疫检查点抑制剂这一新抗肿瘤疗法是否能够改善以外科治疗为核心的局部晚期食管癌的治疗结果。虽然免疫检查点抑制剂已获批食管癌一线、二线治疗的适应症，但在术前新辅助治疗中，我们还没有特别好的高等级证据证实其优效结果。这是我们推动NICE研究非常重要的理由。
既往对于食管癌的术前新辅助治疗，术前新辅助放化疗的结果虽然在CROSS研究、NEOCRTEC5010研究中得到了很好验证，但其在一项亚洲真实世界对照研究中的表现却不如西方，这可能主要是因为亚洲整个人群的特点，以及亚洲食管鳞癌多站淋巴结转移的肿瘤学特点所决定的。因此，我们希望能在术前治疗中引入更强大的一个全身治疗药物或方式，帮助我们进一步完善整个术前准备治疗的结果。这是我们开始NICE研究的设想。
我们在设计NICE研究终点时非常谨慎，只设计了多站（≥3站）淋巴结转移患者手术后总体的术后病理完全缓解率（pCR）作为研究终点。可能我们选择的药物及整个药物配伍相对比较合理，最终结果显示，免疫检查点抑制剂参与到术前治疗后，获得了非常好的术后肿瘤早期退缩率，总体pCR率达到了39.2%，这一结果远远优于既往的术前新辅助治疗药物的效果。反过来这也佐证了我们的设想——免疫检查点抑制剂参与之后，能够明显改善食管癌短期治疗的肿瘤退缩效果，其与外科治疗结合有可能使局部晚期食管癌患者获得更优的长期结果的改善。
2年OS率提高至76.9%！——闪耀国际，AATS上再获殊荣
《肿瘤瞭望》：根据既往研究报道（J Thorac Dis 2022:14(12):4966-4982），Ⅲ期可切除食管癌2年OS率约为59.0%；2023 AATS会议上公布的中期数据，NICE研究中N2-3（≥3站）淋巴结转移的局部晚期食管鳞癌卡瑞利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇+卡铂）新辅助治疗后2年OS率达到76.9%，2年DFS率为65.2%。该结果具有怎样的临床意义？这将给食管癌围手术期治疗的临床实践带来怎样的变化？
李志刚教授：对于NICE研究60例患者长期结果（中期结果）的观察，该研究的样本量相对较小，我们解释中期/长期结果时要非常谨慎。
单纯从OS和DFS这两个非常关键的中期/长期肿瘤学指标来看，NICE研究的结果要优于我们既往报道的一些样本相对较大的Ⅲ期以上较晚期肿瘤患者。NICE研究中我们选择了≥3站淋巴结转移的患者，如何选取一组既往的、对标的人群并与NICE研究人群进行比较，其实比较困难，因为既往我们很难找出一队未经过治疗或经过治疗后明确标注同样是多站淋巴结转移的人群。即便如此，与目前相对小样本的数据对比来看，NICE研究中经过卡瑞利珠单抗联合化疗的新辅助治疗后，总体的OS、肿瘤复发状况方面都获得了一定程度的改善。
如前所述，NICE研究为一项小样本研究，DFS、OS是研究的次要终点，目前我们还不能获得特别明确的结果来说明其对临床实践的意义。同时，我们也观察到一些非常有趣的现象，即NICE研究中我们选择的是多站淋巴结转移患者，而临床外科治疗的患者实际上比NICE研究中患者的分期更早。对于分期更早的患者，如果采用NICE研究方案治疗有可能获得比现在更优的结果。在中国，术前新辅助免疫治疗一直是临床医生和患者非常希望进一步推动的重要临床应用。NICE研究作为全球第三个注册的术前新辅助免疫治疗的临床研究，其早期、中期结果增加了患者在未来接受术前免疫治疗的重要临床证据，为临床医生开展新辅助免疫治疗提供了很好的循证基础。
揭示复发模式，启迪免疫治疗长程管理
《肿瘤瞭望》：本次数据也公布了复发的部位和复发的时间，且多变量分析提示，肿瘤退缩分级（TRG）是疾病复发的独立危险因素。该结果具有怎样的临床意义？这对我们食管癌围手术期治疗的临床管理有哪些启发？
李志刚教授：虽然在无复发生存（RFS）方面，NICE研究获得了相对较好的数值，但由于其是小样本结果，我们很难做进一步的延伸解释。同时我们看到，即使经过了术前新辅助免疫治疗，仍有一部分患者在术后出现复发，而且总体的复发模式和复发时间与以往其他经典的新辅助治疗后的复发模式无太大差别。
这推动了我们的再思考：即使术前使用了免疫治疗，短期内改善了肿瘤控制，但在长期的肿瘤复发模式改变后，有可能还需要我们进行更长疗程的免疫治疗。这是非常重要的一点。而如何选择需要长期的免疫维持治疗或巩固治疗的人群，我们还未完全解决，尤其是在术前已经有免疫治疗参与后，术后选择怎样的人群进行长程管理能够获得更好的治疗结果，是我们未来需要探索的非常重要的方向。
中国探索获国际认可，高质量创新研究经验分享
《肿瘤瞭望》：这篇NICE研究摘要在2023年AATS上被授予“主席甄选奖”（2023 Presidential Abstract Recognition Award），充分体现了国际上对您及团队高质量学术水平和创新研究的认可。除本研究获得上述优异的结果之外，您能否结合本研究，分析一下NICE研究摘要获得此殊荣的原因还有哪些？关于如何开展高质量的创新研究，请向广大学者分享一下您的经验和体会。
李志刚教授：这是国际上对中国积极开展食管癌临床研究的一种肯定。基于更多的食管癌人群发生在中国，中国具有更好地开展临床研究并快速产生更高质量临床研究的能力和现实条件，这是国际上非常重视中国食管癌研究很重要的一个原因，尤其是免疫治疗，相比于西方，中国目前在开展的以及未来可能取得的一些研究成果都远远走在前面。鉴于此，AATS组委会和北美专家才会更重视我们的临床研究，也很希望通过这种交流为整个西方提供一些食管癌免疫检查点抑制剂临床应用方面的启示。
开展临床研究首要关键的是发现临床问题。发现值得研究的临床问题，并通过非常严谨的态度推进研究是最重要的。近年来，上海市胸科医院在食管癌方面开展临床研究，极大地助力我们更规范开展临床治疗，更详细记录临床数据，从而最终使患者受益。这也是我们推动临床研究的最大动力。
食管癌免疫治疗：全面探索，不怠向前
《肿瘤瞭望》：在食管癌围手术期免疫治疗方面，未来有哪些探索方向？可否分享您团队正在开展的研究及进展？
李志刚教授：免疫治疗在食管癌治疗中的探索在全方面进行，包括术前、术后以及免疫联合化疗、放疗等。未来免疫治疗可能更多的还是向全程治疗方向发展，在这方面我们可能会更多地重视术后辅助治疗，以及传统新辅助治疗后出现肿瘤退缩反应后，使用免疫治疗进行全程管理，这可能是未来的重要方向。
目前上海市胸科医院正在开展三臂、随机、对照NICE 2研究。该研究的目的是比较免疫检查点抑制剂联合化疗、免疫检查点抑制剂联合放化疗以及经典的放化疗三种新辅助治疗方案的差异。NICE研究为单臂研究，而NICE 2研究为多臂研究，该研究获得的临床结果可能更有意义。此外，我们将来还会开展器官保留的免疫治疗研究，以确定哪些患者可以不通过食管切除就能获得长久生存，免疫治疗在其中可能也具有非常重要的作用。
李志刚教授
上海市胸科医院主任医师
上海交通大学医学院副教授
胸外科副主任，食管外科主任
美国胸外科协会Graham Fellowship
上海医师协会胸外科分会食管学组组长
中国医师协会胸外科分会食管学组副组长
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国医师协会内镜医师分会委员
中华医学会胸心血管外科分会食管学组委员
CSCO食管癌专业委员会委员
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