编者按：2022年11月5日-12日，第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会盛大召开。大会首日公布的ASTRUM-007研究为我国食管癌一线治疗提供了全新的免疫联合化疗方案，为患者带来了显著的生存获益。回首过去的一年，食管癌免疫治疗进展频频；聚焦CSCO，中国方案一鸣惊人。“肿瘤瞭望”特邀西安交通大学第一附属医院锁爱莉教授纵览当前中国食管癌治疗现状及进展，剖析ASTRUM-007研究惊艳结果，指引食管癌免疫治疗新方向。

 

锁爱莉教授：众所周知，中国是名副其实的食管癌大国，每年新发及死亡病例占全球一半以上。与欧美国家不同，我国食管癌90%以上的病理类型属于鳞癌，同时由于我国的早筛早诊率相对较低，多数患者确诊时已处于中晚期，往往需要接受全身系统治疗，预后相对较差。¹

 

由于食管癌中程序性死亡配体-1（PD-L1）高表达、肿瘤突变负荷（TMB）高，奠定了其对免疫治疗敏感的基础，从而在免疫治疗的发展中获得了更多生存的机会。目前在我国获批用于食管癌的免疫治疗药物包括纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等，在食管癌新辅助治疗、晚期一线、二线治疗中取得了很大进展。

 

在新辅助治疗领域，如PALACE-1研究²、PERFECT研究³等多项Ⅰ/Ⅱ期临床研究都显示了免疫联合同步放化疗新辅助治疗的短期疗效，包括病理完全缓解（pCR）率、客观缓解率（ORR）的提高，但在总体生存期（OS）和无疾病生存期（DFS）等长期疗效仍需进一步探讨，期待Ⅲ期临床数据告诉我们最终答案。在辅助治疗领域，CheckMate 577研究⁴显示经过标准的新辅助同步放化疗后，对于术后未能实现病理完全缓解（non-pCR）的患者予以免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗辅助治疗后，可以延长患者DFS，改写了指南，并获批了明确的适应症。

 

在晚期的一线当中，CheckMate 648研究⁵、KEYNOTE-590研究⁶、JUPITER-06研究⁷、ORIENT-15研究⁸等多项临床研究都显示一线免疫联合化疗带来了非常明确的生存获益，已成为标准的一线治疗方案。在二线治疗当中，我们看到从最初的KEYNOTE-181研究⁹破冰之旅到后续的ESCORT研究¹⁰、ATTRACTION-3研究¹¹等临床研究发展，奠定了二线免疫治疗成为标准的方案的坚实基础。

 

锁爱莉教授：2022年的ASCO-GI年会、ASCO年会、ESMO年会、CSCO年会带来许多食管癌免疫治疗进展，在此为大家进行简单回顾：

 

在围手术期方面，今年ASCO年会报道的SCALE-1研究¹²显示，特瑞普利单抗联合同步放化疗新辅助治疗在可评估的20例患者中pCR率高达55%，短期疗效较好。另一项卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡培他滨新辅助治疗的研究也显示高达83%的ORR和33.3%的pCR率，1年OS率为97%，疗效很不错¹³。新药方面，今年ESMO年会的CD40激动剂Sotigalimab(Sotiga)联合卡铂、紫杉醇和放疗新辅助治疗食管癌的Ⅱ期临床研究中，34例接受治疗的患者有28例可以评估疗效，pCR率36%，ORR率93%，对鳞癌与腺癌均有较好疗效，鳞癌的pCR率更高（60%vs 30%）¹⁴。

 

在一线治疗方面，ASCO年会对CheckMate 648研究¹⁵的追踪报道显示了纳武利尤单抗联合PF（顺铂+氟尿嘧啶）方案、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗方案，均较单纯化疗都取得了优效结果，获得了全人群获益，且在PD-L1≥1%人群中的获益会更加明显，进一步夯实了免疫治疗在食管癌一线治疗的获益。另一项值得关注的研究是LEAP-015研究¹⁶，此项Ⅱ期临床研究显示“可乐组合”（仑伐替尼+帕博利珠单抗）联合FOLFOX方案在胃癌及胃食管交界癌一线治疗取得了不错疗效，ORR高达73%，体现了靶免联合化疗的短期疗效获益。此外，还有一项替雷利珠单抗联合化疗的Ⅲ期RCT（随机对照研究）也显示了阳性结果，正在申请适应症¹⁷。可见，一线免疫治疗的突破不断涌现。在二线治疗方面，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的靶免联合方案在30例晚期食管鳞癌治疗中的总人群ORR为43%，在PD-L1阳性人群（TPS≥1%）中的ORR为83%，取得了不错的成绩，值得今后在二线中继续探索¹⁸。

 

锁爱莉教授：ASTRUM-007研究¹⁹是今年CSCO大会中一项非常重磅的食管癌临床研究。该研究由中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授牵头的随机、对照、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，比较了斯鲁利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗在PD-L1阳性局部晚期及转移性不可切除的食管鳞癌一线治疗的疗效与安全性。在11月5日大会首日黄镜教授的汇报中，我们看到了ASTRUM-007研究临床研究达到了双主要研究终点，疗效安全性得到了非常充分的验证。

 

ASTRUM-007研究最终入组551名的患者，按2:1随机分组，斯鲁利单抗联合化疗组368例，安慰剂联合化疗组183例的患者，主要研究终点为PFS（由独立监管审查委员会[IRRC]根据RECIST v1.1评估）和OS双终点。截至今年4月15日，中位随访14.9个月，相较于安慰剂联合化疗，斯鲁利单抗联合化疗组的总人群mPFS为5.8个月vs.5.3个月（HR=0.60，p<0.0001），降低了患者40%的疾病进展风险；mOS为15.3个月vs.11.8个月（HR=0.68，p=0.0020），降低了患者32%的死亡风险，取得了双阳性的结果，疗效与安全性可圈可点。

 

锁爱莉教授：在食管癌的临床指南与临床实践中，免疫联合化疗已成为无禁忌症患者的标准治疗方案。目前已有多个免疫检查点抑制剂获批于食管癌的一线治疗，ASTRUM-007研究的成功将为医生和患者提供新的选择。

 

ASTRUM-007研究所采用的联合化疗方案具有独特的创新性，既往国内卡瑞利珠单抗、信迪力单抗、特瑞普利单抗在临床研究中往往使用紫杉联合铂类的方案，ASTRUM-007研究使用的化疗方案是全球通用的顺铂联合5-FU的方案（顺铂50mg/m2，iv，D1 Q2W，最多给药8周期;5-FU 2.4g/m2，持续静滴44-48h，Q2W，最多给药12周期），该联合方案与CheckMate 648研究、KEYNOTE-590研究类似，但给药频率更为密集，为双周给药方案。虽然ASTRUM-007研究的方案暂时与其他方案没有明确的头对头比较，但整体治疗疗效看起来是相当的，同时因为没有使用紫杉类药物，该方案的神经毒性更轻，患者的耐受性更好。我们希望斯鲁利单抗能够进一步向前线的推进，探索更多可能的搭配，为临床选提供更多的选择，给患者带来更大的临床获益。

 

在今年8月26日，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗局部晚期及复发转移性的食管鳞癌的上市注册申请已获得国家食品药品监督管理局（CFDA）的受理，期待斯鲁利单抗一线治疗食管癌的适应症能够早日获批，早日进入医保，造福更多患者。

 

参考文献：

 

1.国家消化系统疾病临床医学研究中心（上海），中华医学会消化内镜学分会，中国医师协会内镜医师分会消化内镜专业委员会，中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员会.中国食管鳞癌癌前状态及癌前病变诊治策略专家共识[J].中华消化内镜杂志，2020，37(12):853-867.

 

2.Li C，Zhao S，Zheng Y，et al.Preoperative pembrolizumab combined with chemoradiotherapy for oesophageal squamous cell carcinoma(PALACE-1).Eur J Cancer.2021;144:232-241.doi:10.1016/j.ejca.2020.11.039

 

3.van den Ende T，de Clercq NC，van Berge Henegouwen MI，et al.Neoadjuvant Chemoradiotherapy Combined with Atezolizumab for Resectable Esophageal Adenocarcinoma:A Single-arm Phase II Feasibility Trial(PERFECT).Clin Cancer Res.2021;27(12):3351-3359.doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-4443

 

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12.Ning Jiang，et al.2022 ASCO Abs#4063

 

13.Yang G et al.，Three Courses of Neoadjuvant Camrelizumab Combined with Chemotherapy in Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma(ESCC):A Prospective Phase II Clinical Trial，2022 ESMO，Abs#1256P

 

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15.Ian Chau，et al.2022 ASCO Abs#4035

 

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锁爱莉教授

 

西安交通大学第一附属医院

 

肿瘤内科主任医师、博士生导师

 

美国Emory大学医学院访问学者

 

陕西省抗癌协会化疗专委会青委主任委员

 

陕西省抗癌协会安宁疗护专委会副主任委员

 

陕西省抗癌协会癌痛专委会青委副主任委员

 

陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员常委

 

陕西老年学会老年肿瘤专业委员会常委

 

一作/通讯作者SCI论文20余篇，IF&gt;10的10篇

 

国家发明专利2项