由中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、上海市抗癌协会、上海市防癌抗癌事业发展基金会联合主办，复旦大学附属肿瘤医院、中国医科大学附属第一医院共同承办的2023年南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛于2023年3月9日至11日在上海召开。
编者按：由中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、上海市抗癌协会、上海市防癌抗癌事业发展基金会联合主办，复旦大学附属肿瘤医院、中国医科大学附属第一医院共同承办的2023年南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛于2023年3月9日至11日在上海召开。会上，中国医科大学附属第一医院金锋教授带来了《HER2阳性乳腺癌——以HER2分子之不变应策略之万变》的讲课，《肿瘤瞭望》整理如下。
△金锋教授
金锋教授在对题目的介绍中提到，“以HER2分子之不变应策略之万变”中所谓的“不变”是要控制好HER2这一靶点，才能使HER2阳性乳腺癌患者有较好的近期和远期治疗效果。“万变之策”中我们仍面临着许多挑战：第一，我们对HER2阳性乃至其他类型的乳腺癌的异质性揭示不够全面，还需要在基因组学、蛋白组学、转化组学、代谢组学等相关领域进行更深入的挖掘；第二，目前HER2阳性乳腺癌治疗相关药物配伍远不够完美，同时也面临着新药研发的挑战。因此，要做好HER2阳性乳腺癌患者的治疗，应在这几个方面下功夫。
一、HER2+乳腺癌，我们到了哪里？
近年来，抗HER2靶向药物领域涌现了众多新型药物，为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗策略。在普及了曲妥珠单抗等抗HER2治疗在早期乳腺癌的使用后，HER2阳性乳腺癌的复发率大幅降低，抗HER2治疗改写了HER2阳性早期乳腺癌的预后，改变了HER2阳性晚期乳腺癌的自然进程。
HER2+乳腺癌并非单一疾病，异质性和复杂性影响治疗策略。患者的治疗主要基于患者的肿瘤负担和缓解情况，目前其治疗又受临床因素、患者特点、生物标志物几方面因素的影响。为进一步改善患者预后，带来更好的临床结局，亟需探索更优的抗HER2早期治疗方案。
二、未愈之痛，从新辅到辅助治疗
新辅助治疗对于HER2+乳腺癌综合治疗具有重要意义。金锋教授在讲课中提到，新辅助治疗适应人群可分为三部分：必选人群、可选人群和优选人群（T2或N1及以上的三阴或者HER2阳性的患者优选新辅助治疗），应对不同患者人群给予更加合理的治疗。
由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授领导的PEONY研究证明了曲帕双靶从新辅助到辅助治疗用于HER2+早期/局部晚期BC的长期疗效与安全性。PEONY研究最终分析结果显示，患者术前及术后双靶抗HER2治疗满1年可为患者带来具有临床意义的生存改善，曲帕双靶+多西他赛作为新辅助、辅助治疗方案安全性与既往报道一致。
一项汇总分析证明了曲帕双靶＋化疗方案较单靶可有效延长5年EFS和DFS获益；进一步证实新辅助曲帕双靶到辅助曲帕双靶的全程方案，可以带来最多的临床获益。该汇总分析为曲帕双靶同时用于新辅助-辅助治疗可带来最大临床获益提供额外证据，并验证了PEONY研究结果。
APHINITY研究8年IDFS随访结果提示，PH双靶辅助治疗1年后仍有12%左右患者在8年左右复发。为进一步改善患者预后，达到更好临床结局，亟需探索和优化抗HER2早期治疗方案。KATHERINE研究奠定了T-DM1在non-pCR人群的标准治疗地位，也提示我们对于高风险的HER2+eBC患者，既往新辅助治疗疗效不佳需进行策略调整。
探索优化新辅助-辅助治疗模式，需要更多新的研究以扩大手术后疾病残留（RD）患者的辅助方案选择。ExteNET研究结果证实，HER2+/HR+早期乳腺癌术后辅助化疗联合1年曲妥珠单抗治疗后，增加1年的奈拉替尼治疗可降低乳腺癌复发。PHEDRA研究证实，在HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者中，新辅助应用吡咯替尼、曲妥珠单抗和多西他赛的tpCR率显著高于安慰剂、曲妥珠单抗和多西他赛（41.0%vs.22.0%；绝对差异19.0%，单侧P<0.0001）。一项进行中的、邵志敏教授领导的Ⅲ期研究（CTR20191261研究），正在探索曲妥或曲帕双靶序贯吡咯替尼辅助强化的疗效，期待该研究结果的早日公布。
如何更好的基于新辅助的反应优化后续治疗策略，是未来需要继续探索的方案，当前除大分子单抗、ADC类药物和小分子TKI外，肿瘤疫苗也在研发中，期待早日有重大突破，以进一步改善患者预后。
三、可豁之苦，低危与降阶策略
如何为HER2+eBC患者选择最合理的治疗是我们一直以来思考的内容，除了高危强化策略以外，低危降阶策略也是探讨的热点。APT研究10年随访结果显示，TH方案用于HER2+eBC小肿瘤患者辅助治疗疗效显著，不同激素受体（HR）状态患者的iDFS和RFI结果相似；不同肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平（低、中、高）患者的RFI类似；与其他PAM50亚型相比，luminal B患者的RFl和iDFS较低。该研究也提示，对于HER2阳性早期低危的患者，可避免使用蒽环类化疗药物，相关生物标志物可助力选择需要优化治疗方案的患者。
ATEMPT研究5年结果显示，T-DM1单药作为HER2+乳腺癌辅助治疗的选择，预后良好。HER2DX检测可将低危患者与高风险患者进行区分，ATEMPT研究还进一步提示高危患者中发生RFI事件的风险显著高于低风险患者。WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究最新结果证实，12周曲帕双靶±化疗降阶新辅助治疗具有良好pCR和生存获益，是有效的术前新辅助降级治疗方案。WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究A组数据提示，在HER2+eBC早期高敏感人群中无化疗治疗方案前景可期，未来无化疗治疗方案的研究需要重点关注特定的患者人群（如HER2 3+、非基底样、早期缓解者等敏感肿瘤患者）。
PerELISA研究提示，在HER2+/HR+BC患者抗HER2新辅助方案中豁免化疗可取得良好pCR率。内分泌反应型患者中，PAM50结果显示，HER2-E型患者更能从无化疗降阶梯治疗中获益，pCR率达45.5%。
由中国医科大学附属盛京医院刘彩刚教授领导的MUKDEN 01研究探索了吡咯替尼+来曲唑联合达尔西利新辅助治疗HER2+/HR+乳腺癌患者的疗效，结果显示tpCR率达29.5%。吡咯替尼+来曲唑+达尔西利新辅助治疗方案的pCR与标准的化疗联合抗HER2双阻断方案相当。
对于HER2+乳腺癌低危患者的治疗，金锋教授做出了如下总结：低危HER2+BC较HER2-BC预后较差，需要新的治疗方案改善患者远期生存；对于低危HER2+BC的治疗决策优化，主要是靶向药物的精简和新型靶向药物的替代，长期随访证实疗效和安全性良好；针对HER2+BC治疗过程中化疗方案的豁免，短期内可行，亟需长期随访证实。
四、精益求精，未来可期
谈及未来乳腺癌患者治疗领域开展的工作，金锋教授提出了以下几个方向：剂型创新，便利升级；新型ADC提高获益；预知和预测因素（生物标志物精准评估与预测、复发风险和疗效）。
为进一步改善患者治疗体验，提升患者生活质量，HER2+BC的诊治仍在创新。PH FDC SC（曲帕+透明质酸酶固定剂量皮下注射）疗效和安全性与P+H IV（曲帕静脉注射）相当，弥补了原本静脉输注的不足之处，减轻患者、护理人员和医生的负担。如今ADC药物发展迅速，广受国内外学者关注。新型ADC药物为HER2阳性乳腺癌患者带来更多治疗选择，仍需更多临床研究进一步探索安全有效的治疗方案。T-DXd在HER2+晚期展现惊艳研究数据，能否进一步改写HER2+早期乳腺癌治疗格局令人充满期待。
谈及ADC药物在早期HER2低表达乳腺癌的探索，金锋教授提到，传统IHC检测方法可能不适用于区分HER2低表达与HER2零表达，我们需要更可靠的检测方法；HER2表达随时间及复发转移存在动态变化，存在时空异质性；T-XDd治疗可改善晚期HER2低表达乳腺癌患者预后；但HER2低表达乳腺癌能作为独立临床亚型的证据尚不充分；患者自身基因突变情况与疗效及预后相关，液体活检的出现，尤其是ctDNA在乳腺癌的诊疗过程中显示出巨大的临床应用价值和广阔的应用前景。
最后，金锋教授总结道，随着抗HER2药物的不断涌现，抗HER2治疗改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后；已有多项研究探索和初步证明了低危HER2阳性乳腺癌患者的治疗方案可以优化（如化疗/放疗方案的豁免和靶向药物的精简），仍需进一步大型研究和长期随访证实；临床研究的进展、抗HER2新药的研发及筛查监测手段的发展亦为HER2+BC患者提供了更多的个体化治疗选择，助力HER2+BC精准治疗水平的提升。
金锋教授
主任医师博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
辽宁省医学会乳腺外科分会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
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