胆道恶性肿瘤（BTCs）通常按解剖部位分为胆囊癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌和肝内胆管癌（iCCA)。然而，从综合组学分析中可以清楚地看到，每种类型的BTCs都有其独特的基因型和不同的肿瘤微环境。来自加拿大玛格丽特公主癌症中心的Jennifer Knox教授、Grainne O’Kane教授、Cha Len Lee博士对BTCs的治疗靶点及耐药机制进行了阐述。
编者按：胆道恶性肿瘤（BTCs）通常按解剖部位分为胆囊癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌和肝内胆管癌（iCCA)。然而，从综合组学分析中可以清楚地看到，每种类型的BTCs都有其独特的基因型和不同的肿瘤微环境。来自加拿大玛格丽特公主癌症中心的Jennifer Knox教授、Grainne O’Kane教授、Cha Len Lee博士对BTCs的治疗靶点及耐药机制进行了阐述。
肝内胆管癌（iCCA)的发病率正在增加，部分原因是诊断方法的改进。在iCCA患者人群中，主要是在小导管iCCA人群，可发现大多数可操作的基因改变，这些突变基因包括IDH1突变、FGFR2融合和几种肿瘤不知情（Tumor-agnostic）的生物标志物（图1）。与大导管iCCA患者相比，这些患者的预后更佳，而大胆管iCCA突变谱类似于肝外CCA（eCCA），以TP53失活突变和KRAS突变为主。
图1.现有的可治疗的BTC靶点及已知的耐药突变
在临床试验中，BTCs被分为一组。十多年来，顺铂联合吉西他滨仍是晚期BTCs的一线标准治疗[1]。2023年，基于TOPAZ-1试验结果，美国食品药物管理局（FDA）度伐利尤单抗联合顺铂和吉西他滨作为潜在的新标准治疗方案。在TOPAZ-1试验中，与单独顺铂联合吉西他滨治疗相比，度伐利尤单抗联合顺铂和吉西他滨提供了总生存（OS）延长1.3个月的额外益处（P=0.02）[2]。此外，度伐利尤单抗联合化疗组的2年生存率也增加了一倍多（24.9%vs.10.4%），从而强调了未来开展研究以确定治疗缓解的患者的重要性。组织的采集对于开发生物标志物驱动的治疗方法至关重要。在BTCs中，肿瘤组织的获取极具挑战性，液体活检或循环肿瘤DNA（ctDNA）分析正成为一种越来越具有吸引力的诊断方法。
BTC的特定靶点
01、IDH1/2突变和FGFR2融合
可以说，基因型驱动的治疗在过去5年中取得了非常大的进展，并强调了对所有患者进行体细胞分析的必要性。15%～20%的iCCA患者可检出IDH1突变，IDH1突变可导致R-2-羟戊二酸（R2HG）的产生，而R2HG是一种具有促进致癌作用的肿瘤代谢产物，可支持免疫抑制性肿瘤微环境[3]。R2HG还能诱导“BRCA样”表型，提示可能存在针对DNA损伤反应的药物（表1）[4-9]。
表1.正在进行的生物标志物驱动的BTCⅡ期和Ⅲ期临床试验
Ⅲ期ClarIDHy试验招募了187例先前接受过治疗的IDH1突变iCCA患者，结果显示，接受IDH1抑制剂ivosidenib治疗组患者的无进展生存（PFS）为2.7个月，而安慰剂组为1.4个月（HR 0.37；95%CI：0.25~0.54；P<0.001)。重要的是，调整交叉治疗后的总生存得到改善，与健康相关的生活质量也有所提高[10]。令人失望的是，ivosidenib在iCCA中似乎具有细胞抑制作用（总缓解率[ORR]为2%)，存在发生早期耐药的风险（图1）。这一领域的药物开发主要集中在靶向多个IDH1/2突变的更有效的药物以及组合策略上。
FGFR2融合于2013年被首次描述，截至2022年9月，已有3种FGFR抑制剂获得FDA批准。Pemigatinib（已获欧洲药品管理局批准）和infigratinib是靶向FGFR1至FGFR3的选择性可逆性FGFR2抑制剂，但对FGFR4的抑制活性较弱[11，12]，制造商将不再生产Infigratinb。Futibatinib是一种靶向FGFR1至FGFR4的不可逆的FGFR抑制剂，于2022年9月获得FDA批准[13]。
FGFR2融合往往与KRAS/BRAF突变不同时存在，但可与IDH1突变共同发生。靶向FGFR2融合的治疗ORR约为20%～40%，中位PFS为5～9个月（表2）[10-27]。这些药物的副作用包括高磷血症、手足综合征、指甲变化、轻度胃肠不适和眼病。与其他实体肿瘤的情况一样，对这些酪氨酸激酶抑制剂的原发和获得性耐药比较常见。研究人员已经证实FGFR2含有一种门控突变以及多克隆FGFR2突变[28，29]。有趣的是，在ESMO 2022年会上公布的REFOCUS试验显示，17例患者接受所推荐的RLY-4008的Ⅱ期剂量治疗，其ORR为88%[21]。RLY-4008是一种高选择性和不可逆的FGFR抑制剂，靶向FGFR2融合和耐药机制，进一步的数据有待公布[21]。FGFR抑制剂目前正在一线治疗中接受评估（表1）[4-9]。
表2.可采用FDA批准的二线药物治疗的生物标志物
02、HER2
在大约10%的eCCA和高达15%的胆囊癌（GBC）中可以发现HER2扩增或过表达。由于eCCA/GBC中缺乏可操作的突变，因此，确定患者是否HER2扩增或过表达非常重要。许多靶向HER2的疗法已经在BTCs相关试验中得到评估，其中包括帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗作为MyPathwayⅡ期试验的一部分。该试验显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗的ORR为23%[22]。然而，也许比这更令人兴奋的是靶向HER2的双特异性zanidatamab的开发，zanidatamab治疗的Ⅰ期试验（NCT02892123）显示其ORR为47%[30]。Ⅱ期HERIZON-BTC-01试验业已完成（NCT04466891）。在HERB试验中，Trastuzumab deruxtecan已在所有瘤种中显示出良好前景，ORR为36.4%[23]。
03、BTCs中的肿瘤不知情（Tumor-uninformed）生物标志物
在精准肿瘤学领域，已有多个基于肿瘤不知情的生物标志物的药物获批。ROAR试验评估了达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）在BRAF V600E突变的BTCs中的疗效，ORR为51%，PFS为9个月[14]。FDA已批准dabrafenib联合trametinib用于所有携带BRAF V600E突变的实体肿瘤治疗。具有微卫星不稳定性和/或高肿瘤突变负担（>10 mut/mb）的BTCs患者是PD-1抑制剂治疗的候选人群，可能占所有病例的比例不到5%。NTRK和RET融合同样代表了肿瘤不知情的生物标志物，FDA已批准拉罗替尼（Larotrectinib）、恩曲替尼（Entrectinib）以及selpercatinib用于该类肿瘤患者的治疗。
04、其他预测性生物标志物
所报道的BTCs的其他融合基因包括ROS1/ALK和NRG1，所有这些都有可及的治疗方法。BRCA相关或同源重组缺陷的BTCs不常见，这类BTCs类似于其他肿瘤类型，可能从铂类或PARP抑制剂治疗中获益。Adagrasib（阿达拉西布）是一种KRAS G12C共价抑制剂，在含有这种罕见突变等位基因的胰腺癌和胆道癌中显示出良好前景，RAS特异性和泛RAS抑制剂的开发已经取得了巨大进展[26]。
未来机遇
BTCs已被广泛定义为一种免疫“冷”肿瘤，在BTCs治疗中需要精确的免疫肿瘤学方法的生物标志物。综合分析表明，在西方和亚洲的BTCs人群中都有炎症聚集，这或许可以预测免疫检查点抑制剂治疗反应[31，32]。值得注意的是，GBC可能比iCCA更容易有炎症反应，癌基因驱动的iCCA毫无疑问具有较低的免疫细胞负担。多项正在进行的试验正在评估免疫检查点抑制剂组合在BTCs中的疗效。
未来我们将会看到更多的使用ctDNA来识别靶点，而且可能更早地识别BTCs治疗的靶点。值得注意的是，如果不使用合适的平台，FGFR2融合可能更难在ctDNA中识别[33]。更重要的是，ctDNA允许我们跟踪其克隆进展随时间推移的变化，并可能成为基于耐药性改变的出现而进行顺序治疗的一种途径。
总结
鉴于高达50%的胆道恶性肿瘤（BTCs）患者具有可操作的体细胞突变，肿瘤或液体活检应常规用于BTCs。三种FGFR2抑制剂和一种IDH1抑制剂已获得美国食品药品管理局批准用于BTCs的治疗。BTCs靶向治疗耐药极其常见，为取得BTCs治疗的更大进展，需要更有效的药物以及组合或序贯治疗策略。了解与不同分子谱相关的肿瘤微环境可能有助于开发新的免疫治疗策略。
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