2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU 2023）于当地时间2月16日在美国旧金山拉开帷幕。在尿路上皮癌（UC）领域，免疫检查点抑制剂（ICI）用于晚期一线治疗报告了IMvigor130研究的OS最终分析，对筛选出免疫治疗的优势获益人群带来更多信息，而且免疫治疗已经向早期治疗拓展，CheckMate 274研究更新的3年随访数据显示，PD-L1＞1%亚组免疫治疗的DFS长达52.6个月；此外，Trop-2、Nectin-4等不同靶点的ADC在探索了不同的治疗模式，并且由后线向一线治疗拓展。《肿瘤瞭望》特邀北京大学第一医院虞巍教授盘点如下。

 

 

CheckMate 274研究是首个UC辅助免疫治疗获得阳性结果的3期临床试验。研究入组了709例肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）根治性切除术后的高危患者，随机（1:1）接受纳武利尤单抗（NVIO）或安慰剂（PBO）辅助治疗≤1年。既往已经报道了随访20个月的数据显示达到双人群的主要终点：ITT人群的疾病风险下降30%（20.8 vs 10.8个月，HR 0.70，P＜0.001）；PD-L1≥1%人群的疾病风险下降45%（HR 0.55，P＜0.001）（Bajorin DF，NEJM 2021）。此次ASCO大会报道了延长随访的数据

 

中位随访时间为36.1个月，ITT人群中：NVIO组和PBO组的中位DFS分别为22.0个月和10.9个月，疾病风险降低29%（HR 0.71，95%CI：0.58~0.86）；在PD-L1＞1%的患者中，NIVO组的中位DFS更是达到了52.6个月，相较于PBO组的8.4个月延长了44.2个月，疾病风险降低48%（HR 0.52，95%CI：0.37~0.72）。亚组分析中，不同年龄、性别、ECOG PS、既往顺铂化疗、PD-L1状态等患者均观察到DFS获益。非尿路无复发生存（NUTRFS）、无远处转移生存（DMFS）等次要终点也观察到NIVO组的获益。NIVO组和PBO组分别有18.2%和7.2%的患者出现3-4级治疗相关不良事件，与首次中期分析一致。

 

 

在保膀胱治疗方面，HCRN GU 16-257研究是一项多中心2期试验，入组了76例cT2-T4aN0M0的尿路上皮膀胱癌患者，在接受4个周期的吉西他滨、顺铂联合纳武利尤治疗后，根据尿液细胞学、膀胱MRI/CT、膀胱镜检查和膀胱活检进行临床再分期，达到cCR（细胞学、影像学正常，cT0/Ta）的患者则不进行膀胱切除术，并接受8个周期的纳武利尤单抗（q2wk）治疗和监测；没有达到cCR的患者建议行膀胱切除术。研究的主要终点是cCR率和2年生存结局。此次报道的数据中，有72/76例进行临床再分期，33/76例（43%）患者获得cCR，其中1例患者即刻行膀胱切除术（ypTaN0M0），cCR和非cCR患者的2年生存率分别为100%和75.8%。该研究表明NIVO联合GC的术前治疗方案，可获得较高的cCR率并实现保膀胱，而且达到cCR的患者均可实现2年生存。

 

 

在新辅助治疗方面，多中心、1/2期HCRN GU14-188研究则入组了82例T2-4aN0M0的UC患者，包括顺铂耐受队列（CE，n=42）和顺铂不耐受队列（CI，n=40）。两个队列都在术前接受5个疗程的帕博利珠单抗（200 mg，q3wk）新辅助治疗；此外，CE队列则联合4个周期（每21天）GC（吉西他滨1000 mg/m²，d1/8；顺铂70 mg/m² d1或35 mg/m² d1/8）新辅助化疗，CI队列接受3个周期（每28天）吉西他滨（吉西他滨1000 mg/m² d1/8/15）新辅助化疗。主要终点是手术评估的病理性肌层侵袭疾病缓解（PaIR，≤ypT1N0）率。研究结果显示：在可评估的CE队列患者中，PaIR率为54%（95%CI：38~69），其中41%（95%CI：27-57）的患者达到ypT0；该队列患者的18个月RFS率为82%（95%CI：66~91），36个月OS率为78.9%（95%CI：65~90）。在可评估的CI队列患者中，PaIR率为53%（95%CI：37~69），其中41%（95%CI：27-57）的患者达到ypT0；该队列患者的18个月RFS率为65.1%（95%CI：48~78），36个月OS率为65.7%（95%CI：47~79）。最常见的≥3级不良事件为贫血（28.3%）、高血压（28.3%）和中性粒细胞减少症（22.2%），CE队列的血细胞减少症比CI队列更常见。CE队列中有一例死于术后脓毒症。≥3级免疫相关不良事件（irAE）包括肝酶升高（3.7%）、皮疹（2.5%）、肺炎（2.5%）和结肠炎（2.5%）。

 

 

在尿路上皮癌的全体大会上，Fox Chase癌症中心的Geynisman教授则提出了在临床分期基础上联合生物标志物，用于指导新辅助化疗的后续治疗。在他报告的一项单臂、2期RETAIN研究中，入组71例分期为cT2-T3N0M0并完成MVAC新辅助化疗的UC患者，对于TURBt、尿细胞学、影像学临床无疾病证据（NED）的患者，如果新辅助化疗前的TURBt标本检测存在≥1种突变（ATM、ERCC2、FANCC、RB1等），则接受主动监测（AS）。研究结果显示，ITT人群的2年MFS率为72%（单侧95%CI下限=62%），遗憾的是没有达到非劣效性（研究预设的单侧95%CI下限的非劣效界值为＞64%）；AS患者和其他患者的2年MFS率也没有显著差异（65%vs 76%；P=0.42）；尽管有50%的AS患者可避免膀胱切除，但仍有38%的患者出现疾病转移，这种基于生物标志的新辅助后AS策略仍有待完善。

 

 

IMvigor130研究是一项评价阿替利珠单抗（Atezo）单药或联合铂类化疗（顺铂或卡铂）用于局部进展或晚期膀胱尿路上皮癌一线治疗的3期临床试验，包括A（Atezo＋铂类）、B（Atezo）、C（铂类）三个治疗组，既往报道：A组相较于C组有显著PFS改善（8.2 vs 6.3个月，HR 0.82，P=0.007），但OS没有显著改善（16.0 vs 13.4个月，HR 0.83，P=0.027）（Galsky，Lancet 2020）；B组相较于C组的OS也没有统计学差异（15.2 vs 13.1个月，HR 0.99）（Davis，AACR 2021）。本次ASCO-GU大会报告了OS最终分析结果。

 

在A组对比C组中：ITT患者的OS获益依然没有统计学意义（16.1 vs 13.4个月，HR 0.85，95%CI：0.73~1.00，P=0.023；未达到显著性阈值P=0.021）；但在顺铂亚组（Atezo＋顺铂vs顺铂）患者中，OS获益程度较大（HR 0.76），而且顺铂患者中的PD-L1 IC0/1（HR 0.75）、IC2/3（HR 0.74）同样OS获益较好；在卡铂亚组患者中，仅在PD-L1 IC2/3（HR 0.78）患者中有较好的OS获益。此外，ITT及顺铂、卡铂亚组患者中，A组和C组的ORR、mDOR大致相似，但顺铂亚组患者的mDOR长达13.2个月（见下表）。安全性与既往报道相似，A组和C组分别有9例（2%）和4例（1%）发生5级TRAE；分别有41例（9%）和17例（4%）发生受关注的3/4级不良事件。

 

 

在B组对比C组中：ITT人群的OS没有显著获益（HR 0.98，95%CI：0.82~1.16），但在PD-L1 IC2/3亚组患者中，Atezo相较于化疗的OS获益较好（HR 0.70），ORR不高（24.2%vs 44.4%）；尤其是PD-L1 IC2/3且顺铂不耐受的患者，死亡风险可降低44%（HR 0.56），ORR也有所提高（40%vs 32.6%）；而PD-L1 IC0/1且顺铂不耐受的患者没有获益（HR 1.14）。安全性方面，B组和C组分别有57例（16%）和312例（80%）发生3/4级TRAE；分别有3例（1%）和4例（1%）分别具有5级TRAE；分别有36例（10%）和17例（4%）发生受关注的3/4级不良事件。

 

 

从上述更新数据来看，Atezo单药一线治疗适用于铂类不耐受患者，而且PD-L1高表达（IC2/3）的患者获益更显著；而Atezo联合化疗时，顺铂似乎是更好的化疗选择，而且不同PD-L1表达水平患者均可从Atezo联合顺铂的一线治疗中获益。

 

 

TROPHY-U-01研究（NCT03547973）是一项多队列、开放标签的2期临床试验，基于队列1的积极结果，FDA已加速批准Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）用于经过铂类化疗和免疫治疗的晚期UC患者。此次ASCO-GU大会上该研究的多个队列有更新或首次披露。队列1的更新结果与以往大致相似，SG单药治疗的ORR为28%，CBR为38%，中位PFS和OS分别为5.4个月和10.9个月。队列2是针对铂类不耐受且经过免疫治疗失败的患者（既往中位治疗线数为2），SG单药治疗的ORR为32%，中位PFS和OS分别为5.6个月和13.5个月（下图）。队列3是针对经过铂类治疗失败的患者，SG＋帕博利珠单抗联合治疗的ORR为41%，中位PFS和OS分别为5.3个月和12.7个月。此外，队列6（SG单药或联合免疫用于铂类不耐受的一线治疗）、队列5（SG单药或联合免疫用于铂类不耐受的一线维持治疗）正在进行中。

 

 

EV-103同样是一个多队列1b/2期研究，既往JCO杂志发表了队列K的数据，enfortumab vedotin（EV，为nectin-4 ADC）单药或联合帕博利珠单抗（EV＋P）用于铂类不耐受的la/mUC患者，结果显示EV＋P的ORR达64.5%。此次进一步报道了患者报告结局（PROs）数据：在EV＋P治疗24周后，患者的EORTC QLQ-C30情绪功能、疼痛和睡眠障碍等均较基线有所改善，尤其是疼痛明显减轻（-13.20）；BPI-SF疼痛评分也显示最严重和平均疼痛、疼痛干扰和严重程度的评分持续改善，第21周的最严重疼痛评分降低2.08。

 

参考文献：

 

[1]Matt D.Galsky，et al.Extended follow-up results from the CheckMate 274 trial.J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 443)

 

[2]Matt D.Galsky，et al.Co-primary endpoint analysis of HCRN GU 16-257:Phase 2 trial of gemcitabine，cisplatin，plus nivolumab with selective bladder sparing in patients with muscle-invasive bladder cancer(MIBC).J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 447)

 

[3]Jason Brown，et al.HCRN GU14-188:Phase Ib/II study of neoadjuvant pembrolizumab and chemotherapy for T2-4aN0M0 urothelial cancer.J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 448)

 

[4]aniel M.Geynisman，et al.A phase II trial of risk-enabled therapy after initiating neoadjuvant chemotherapy for bladder cancer(RETAIN).J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 438)

 

[5]Matt D.Galsky，et al.Atezolizumab(atezo)+platinum/gemcitabine(plt/gem)vs placebo+plt/gem for first-line(1L)treatment(tx)of locally advanced or metastatic urothelial carcinoma(mUC):Final OS from the randomized Phase 3 IMvigor130 study.J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr LBA440)

 

[6]Final overall survival(OS)analysis of atezolizumab(atezo)monotherapy vs chemotherapy(chemo)in untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma(mUC)from the Phase 3 IMvigor130 study.J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr LBA440)

 

[7]Scott T.Tagawa，et al.Updated outcomes in TROPHY-U-01 cohort 1，a phase 2 study of sacituzumab govitecan(SG)in patients(pts)with metastatic urothelial cancer(mUC)that progressed after platinum(PT)-based chemotherapy and a checkpoint inhibitor(CPI).J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 526)

 

[8]Daniel P.Petrylak，et al.Primary analysis of TROPHY-U-01 cohort 2，a phase 2 study of sacituzumab govitecan(SG)in platinum(PT)-ineligible patients(pts)with metastatic urothelial cancer(mUC)that progressed after prior checkpoint inhibitor(CPI)therapy.J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 520)

 

[9]Petros Grivas，et al.Primary analysis of TROPHY-U-01 cohort 3，a phase 2 study of sacituzumab govitecan(SG)in combination with pembrolizumab(Pembro)in patients(pts)with metastatic urothelial cancer(mUC)that progressed after platinum(PT)-based therapy.J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 518)

 

[10]Matthew I.Milowsky，et al.Patient-reported outcomes(PROs)in cisplatin-ineligible patients(pts)with locally advanced or metastatic urothelial cancer(la/mUC)treated with enfortumab vedotin(EV)alone or in combination with pembrolizumab(P)in the phase 1b/2 EV-103 Cohort K study.J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 439)

 

虞巍教授

北京大学第一医院泌尿外科

主任医师，教授，博士研究生导师

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌委员会常委

CUA基础学组委员

CUA尿控中青年医师联盟成员

中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员

北京肿瘤防治学会泌尿专委会常委

北京医学会肿瘤分会青委会委员

专长：泌尿系统肿瘤的微创及综合治疗