前列腺癌是当前威胁全球男性健康的主要癌症之一，新近发布的美国癌症年报中，2023年前列腺癌预计新发病例仍然高居男性癌症首位，约占全部男性癌症的三分之一。面对“蓝颜杀手”前列腺癌，在刚刚落幕的2022年中，有哪些重要的临床研究进展，为我们的临床实践带来哪些重要启示？《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授总结和点评如下。

 

 

很高兴能够和关注前列腺癌的同道一起分享2022年该领域的研究进展。在众多相关研究中，我们主要遴选有可能改变临床实践或者对临床实践有重要启示的研究进行分享；主要从移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）等领域进行回顾。

 

 

以新型内分泌治疗（NHT）为基础的联合方案，已经成为mHSPC、mCRPC此类晚期疾病患者的治疗标准。我们欣喜地看到，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头的国际多中心Ⅲ期CHART研究成果入选2022年ASCO大会口头报告，并刊载于国际顶级医学期刊《柳叶刀-肿瘤学》（Lancet oncology）。该研究共纳入654例高瘤负荷mHSPC患者，结果显示相较于ADT＋比卡鲁胺组，ADT＋瑞维鲁胺组的影像学进展或死亡风险显著降低56%（rPFS：NR vs 25.1个月；HR=0.44；95%CI：0.33~0.58；P＜0.0001），OS也有显著获益（HR=0.58；95%CI：0.42~0.80；P=0.0009）。该研究为mHSPC患者提供了中国原创方案，增加了另一种新的NHT联合治疗方案。

 

除了NHT两药联合以外，欧美国家在NHT三药联合方面走得更靠前。随机、2×2析因设计、开放标签的Ⅲ期PEACE-1研究旨在评价标准疗法（SOC，ADT±多西他赛）＋阿比特龙±放疗的疗效和安全性，2022年4月发表于《柳叶刀》的数据显示：三药方案可显著改善rPFS（HR=0.54，95%CI：0.41~0.71；P＜0.0001）和OS（HR=0.82，95%CI：0.69~0.98；P=0.03），其中高瘤荷患者（OS HR=0.72，P=0.019）有显著获益，而低瘤荷（OS HR=0.83，P=0.66）无显著获益。ARASENS研究则比较了ADT＋多西他赛和ADT＋多西他赛＋达罗他胺的疗效和安全性，结果同样显示三药方案的OS有显著改善（NE vs 48.9个月，HR=0.68，95%CI：0.57~0.80；P＜0.001），并且可以显著延长至去势抵抗时间（NE vs 19.1个月，HR=0.36；95%CI：0.30~0.42；P＜0.001）。这两项研究均证实了对于高瘤负荷mHSPC患者，NHT三联方案能够显著改善生存；在临床实践中，对于此类高瘤负荷患者，在身体状况和耐受性良好的情况下，可以考虑三联方案的应用。

 

 

mCRPC是前列腺癌的终末阶段，患者预后较差，治疗策略主要是化疗、NHT、Ra-223等方案的换用，或者根据生物标志物选择PARP抑制剂（PARPi）。近年来涌现的一些新型疗法为mCRPC患者提供了更多的治疗选择。

 

 

以PSMA为靶点的核素疗法是近年来该领域最耀眼的明星疗法，基于Ⅲ期VISION研究的积极结果，美国FDA已经于2022年3月批准了177Lu-PSMA用于PSMA阳性、接受过AR通路抑制和紫杉类化疗的mCRPC患者。2022年ASCO大会还报道了一项VISION研究的一些探索性分析，结果显示较高的PSMA摄取（SUVmean）与更好的177Lu-PSMA生存获益相关（高SUVmean患者的rPFS和OS分别为14.1和21.4个月，而低SUVmean患者为5.8和14.5个月）。177Lu-PSMA的意义在于提供了一种新的精准治疗模式：除了检测HRD状态使用PARPi、检测PD-L1表达水平使用免疫疗法以外，PSMA的表达、分布和摄取也可以用于指导177Lu-PSMA治疗获益的人群选择。

 

 

NHT已经成为mCRPC一线治疗标准，在NHT治疗进展后的用药策略方面也有一些有意思的探索。例如，2022年11月发表于《柳叶刀》的Ⅲb期PRESIDE研究主要入组的患者为既往接受恩扎卢胺一线治疗有效，在发生疾病进展后二线治疗继续保留恩扎卢胺（化疗±恩扎卢胺），结果显示：相较于化疗，化疗＋恩扎卢胺可显著改善患者PFS（9.5 vs 8.3个月，HR=0.72，95%CI：0.53~0.96；P=0.027），且不良反应发生率相当。这项研究给我们的启示是：经过NHT治疗发生进展（而且既往NHT治疗有效）的患者，并非所有肿瘤细胞均产生耐药，抑制AR通路可能仍有重要意义；二线治疗模式可以包括以往的“A替换为B”，也可以考虑“A替换为A＋B”。

 

 

既往报道的PROfound研究中，PARPi主要应用于同源重组修复缺陷（HRD）的患者。2022年ASGO-GU报道的PROpel研究，则进一步将获益患者扩大至全人群。相较于单独阿比特龙，阿比特龙＋奥拉帕利一线治疗可显著延长患者rPFS（24.8 vs 16.6个月；HR=0.66，95%CI：0.54~0.81；P＜0.001），OS尚未成熟但有获益趋势。2022年ESMO更新的数据相似（25.0 vs 16.4个月；HR=0.67；P＜0.0001）。2023年ASCO-GU大会将报道PROpel研究的OS结果，PARPi联合NHT能否带来总生存获益令人充满期待。

 

 

前列腺癌是免疫“冷肿瘤”，我们企图通过联合治疗发挥协同作用而提高免疫疗效，近年来在一些Ⅰ/Ⅱ期的初步研究中显示了积极的抗肿瘤活性。KEYNOTE-365研究入组人群为既往阿比特龙或恩扎卢胺治疗失败的mCRPC患者，队列B采用帕博利珠单抗＋多西他赛的PSA缓解率为34%，实体病灶缓解率23%，中位rPFS和OS分别为8.5个月和20.2个月；队列D则使用帕博利珠单抗＋阿比特龙，PSA缓解率56.3%，ORR为16.2%；中位rPFS为15.1个月，24个月rPFS率为33.3%；中位OS为29.7个月，36个月OS率为49.5%。COMISC-021研究队列6入组患者为NHT影像学失败的mCRPC患者，给予卡博替尼＋阿替利珠单抗，ORR为23%，其中CR 3例，PR 28例。

 

尽管这些初期研究显示了积极的抗肿瘤活性，但还不能确定在扩大样本的Ⅲ期研究中可以获得阳性结果。2023年1月，帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗mHSPC的Ⅲ期KEYNOTE-991研究宣告没有达到主要终点，这已经是前列腺癌免疫治疗领域第4个受挫失败的Ⅲ期临床试验。未来可能需要进一步筛选出真正能够从免疫治疗中获益的人群。例如卡博替尼＋阿替利珠单抗作为mCRPC二线治疗的Ⅲ期研究（CT04446117）已经启动，该研究主要针对的是具有盆外软组织转移（包括内脏和淋巴结转移）的患者。

 

 

2022版《CSCO前列腺癌诊疗指南》将诊断去势抵抗的PSA阈值从2ng/mL下调为1ng/mL，进一步缩短了术后生化复发患者的治疗“空窗期”（从0.2~2ng/mL收窄至0.2~1ng/mL），让更多患者能够在nmCRPC阶段及时接受相关治疗，从而延迟进入mCRPC阶段。

 

在nmCRPC治疗方面，国内外已经有恩扎卢胺（PROSPER研究）、阿帕他胺（SPARTAN研究）、达罗他胺（ARAMIS研究）等NHT方案相关研究证据。2022年ASCO GU报道了ARAMIS研究的事后分析，不同合并症数量（≤6或＞6患者的HR分别为：0.650和0.729）、联合用药数量（≤10或＞10患者的HR分别为：0.757和0.661）亚组患者均有OS获益，且没有明显增加不良反应。由于前列腺癌的发病人群以中老年男性为主，往往具有复杂的合并症和用药相互作用风险，这些事后分析的结果可为NHT在前列腺癌患者中的安全用药提供更多信息。

 

 

在过去的2022年里，中国前列腺癌的同道继续在国际学术会议和期刊杂志上传递“中国声音”，取得了丰硕的研究成果。根据相关统计，2022年中国学者在前列腺癌领域共发表文章1644篇，相较于2021年（1457篇）增加了187篇。其中，不乏发表于Lancet oncology、Cancer Cell、Nature Cancer等高水平期刊的基础、转化和临床研究。

 

在临床研究方面，我们发现有越来越多高质量的前瞻性、多中心、随机对照研究。例如，复旦大学附属肿瘤医院团队领衔开展的国际多中心随机对照CHART研究成果发表于Lancet oncology，为我们提供了mHSPC领域国产原研的NHT治疗方案。浙江大学医学院附属第一医院团队领衔开展的一项多中心随机对照研究，评价了经直肠超声引导的12针活检、mpMRI靶向12针活检和人工智能前列腺超声引导的6针靶向活检。此外，北京大学第一医院团队发表于Journal of Urology的一项前瞻性研究，评价了国产机器人手术系统用于辅助前列腺癌根治术。福建医科大学附属第一医院团队发表于Eur J Nucl Med Mol Imaging的一项前瞻性研究，评价了68Ga-PSMA-11 PET/CT、多参数MRI和PSA用于高危前列腺癌新辅助治疗的疗效。海军军医大学附属长海医院等国内多中心开展的非随机对照试验发表于JAMA Surgery，探讨了高频不可逆电穿孔技术用于局限性前列腺癌扩大病灶消融……

 

由于篇幅有限，以上仅列举了部分前列腺癌领域的中国临床研究。总体上，2022年中国学者主导的前列腺癌研究数量稳步增加、质量逐步提升。尽管我们和欧美发达国家还有一定的差距，但相信在全新的2023年里，我们能够立足中国国情，尤其是在我国以中晚期前列腺癌患者为主的情况下，能够探索更多有效的前列腺癌治疗方案；并且能够登上国际学术舞台，为全球的前列腺癌诊治提供更多“中国方案”。