近日，《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》分别报导了3项嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗对比标准疗法治疗复发难治（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）的3期随机对照临床试验，给复发难治性患者再次带来了新的治疗选择。由于3项研究设计的相似性，在此，我们针对其中一项研究“Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma(TRANSFORM):results from an interim analysis of an open-label，randomised，phase 3 trial”的研究设计及结果进行解读。

 

 

虽然许多大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者在接受含利妥昔单抗和蒽环类药物的一线免疫化疗后可治愈或达到长期缓解，但对于原发性难治性患者或一线治疗后12个月内复发的患者，采用基于免疫化疗的二线治疗方法往往预后不佳。目前对于R/R LBCL，标准治疗是铂类为基础的挽救性免疫化疗，获得缓解的患者随后接受大剂量化疗和自体造血干细胞移植(ASCT)。然而，R/R LBCL患者中只有大约50%患者适合移植，而只有30%的患者对化疗有反应并接受了干细胞移植，并且，只有一部分患者治疗后能达到长期缓解，70%以上的患者仍存在未满足的治疗需求。原发性难治性或早期复发性LBCL患者亚组的预后更差。

 

Lisocabtagene maraleucel(liso-cel)是一种针对CD19的嵌合抗原受体(CAR)T细胞制品，之前已在三线或更晚的LBCL中证明了疗效和可控的安全性。TRANSFORM是一项在美国、欧洲和日本47个研究中心开展的全球性3期研究，在原发性难治性或早期复发性(在对初始治疗产生应答后12个月内)LBCL患者中比较了作为二线治疗的liso-cel与标准治疗之间疗效与安全性的差异。

 

 

该研究将18-75岁，一线治疗后耐药，或一线治疗后12个月内复发且适合移植的LBCL患者1∶1随机分组，分别接受liso-cel或标准治疗。liso-cel组治疗包括桥接治疗、清淋化疗和CAR-T细胞治疗。标准包括3个疗程R-DHAP/R-ICE或R-GDP治疗，对缓解的患者进行ASCT。主要研究终点是无事件生存期（EFS），次要终点包括完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、持续缓解时间（DOR）和客观缓解率（ORR）。

 

 

从2018年10月23日至2020年12月8日，本试验筛选了232例患者，其中184例被分配至liso-cel组（n=92）或标准治疗组（n=92）。中位随访时间为6.2个月（IQR 4.4~11.5）。liso-cel组的中位EFS为10.1个月（95%CI：6.1~未达到）显著优于标准治疗组（2.3个月[2.2~4·3]；HR 0.35；95%CI：0.23~0.53，P<0.0001）。

 

 

liso-cel组患者的完全缓解率为66%（61/920，高于标准治疗组（39%，36/92，P<0·0001）。在达到完全缓解的患者中，liso-cel组的中位缓解持续时间（未达到vs 14.5个月）高于标准治疗组。liso-cel组和标准治疗组总有效率为86%和48%。

 

 

最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（liso-cel组：80%vs标准治疗组51%）、贫血（49%vs 49%）和血小板减少（49%vs 64%）。在liso-cel组92例患者中，分别有1例（1%）和4例（4%）发生了与CAR-T治疗相关的3级细胞因子释放综合征和神经系统事件（无4级或5级事件）。在二线治疗中，未发现liso-cel相关新的安全性问题。liso-cel组无治疗相关死亡，标准治疗组有1例脓毒症导致的治疗相关死亡。

 

 

二线CAR-T细胞治疗可改善高危R/R LBCL患者的预后，有望取代以铂类药物为基础的挽救化疗+ASCT的标准挽救治疗策略。

 

 

近几十年来，挽救性免疫化疗随后的大剂量化疗和ASCT一直是R/R LBCL的标准治疗，TRANSFORM试验的结果代表了R/R LBCL二线治疗方面的巨大进步。最近有三项3期临床试验（ZUMA-7和BELINDA研究）比较了CAR-T细胞疗法vs标准治疗在难治性或早期复发性LBCL二线治疗中的价值。研究的主要终点均为无事件生存期。

 

3项研究均有相同的目标：明确CAR-T细胞治疗是否可改善高危R/R LBCL患者的预后，并取代以铂类药物为基础的挽救化疗+ASCT的标准挽救治疗策略。3项研究得到的结果不完全一致：ZUMA-7和Transform达到EFS的主要终点，表明CAR-T治疗策略显著优于标准治疗；Belinda研究表明两种治疗策略没有显著的疗效差异。3项研究在试验设计上有差异，比如桥接治疗方案：ZUMA-7不允许桥接化疗，排除了需要立即治疗的患者。这种排除可能引入了选择偏倚，纳入更多侵袭性较低的患者。Belinda研究中桥接化疗比例高（83%），表明入组患者可能有更高的侵袭性和/或化疗不敏感的疾病。临床实践中大约50%的患者接受了桥接治疗。3项研究的随访时间仍较短，仍需长期随访进一步明确二线CAR-T治疗的有效性。

 

 

蔡清清教授

 

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

 

教授，主任医师，博士生导师

 

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

 

广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会主任委员

 

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委

 

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

 

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委

 

共发表SCI论著80篇，近5年以（共同）通讯作者在STTT，Blood，Leukemia，CCR等发表SCI论著20篇，主持国自然重点基金及多项国自然面上基金。