编者按：单个瘤种的罕见肿瘤发病率较低，缺乏标准的临床诊治指南和足够的新药研发；但所有的罕见肿瘤在肿瘤中的占比可达20%，因此罕见肿瘤其实并不“罕见”。近年来，其他常见实体瘤的靶向和免疫治疗取得巨大突破，可为罕见肿瘤的新药治疗研究提供借鉴。本文中，中国人民解放军总医院焦顺昌教授介绍了罕见肿瘤的诊治现状，以及2022年ASCO大会上报道的罕见肿瘤靶向及免疫治疗新进展。

 

 

 

和罕见病一样，有些肿瘤因为发病率比较低而被称为罕见肿瘤。然而，目前国际上仍缺乏对罕见肿瘤定义的统一标准。例如，欧洲罕见肿瘤监测网络（RARECARE）的定义为发病率＜6/10万，美国国家癌症研究所（NCI）和食品药品监督管理局（FDA）的定义为＜15/10万，而中国罕见肿瘤平台研究的定义为＜2.5/10万。

 

 

 

罕见肿瘤的发病率较低、患者数量少，临床诊治缺乏充分的循证医学和丰富的临床经验，难以形成系统的诊疗指南。由于市场需求少、研发成本高，较少有制药企业关注罕见病的药物研发；因此这些药物也被称为“孤儿药”。近年来欧美国家相继出台了《孤儿药条例》，在美国FDA，“孤儿药”研发享有优先审评、7年专利保护、审评费返还等一系列政策支持。尽管中国近年来也出台了相关支持政策，但国内的“孤儿药”研发仍基本处于空白。罕见肿瘤同样面临知识缺乏、无循证医学（无标准治疗）、无临床研究、无创新发现、无生存改善、药厂无研发兴趣、无商业支持的“负循环”。

 

 

如前所述，不同定义下的罕见肿瘤发病率有所差异，但所有罕见肿瘤的比例并不低。在C00-C99的100种不同部位瘤种中，中国前18位常见瘤种约占85.8%；新发人数少于4万的瘤种多达76种，约占13.8%。按照我国对罕见肿瘤的定义（＜2.5/10万，有独立ICD编码），所有罕见肿瘤的发病率高达20%，与我国结直肠癌的发病率相当，每年390万新发肿瘤患者中，有78万为罕见肿瘤。由此可见，罕见肿瘤其实并不“罕见”。

 

 

风靡全球的“冰桶挑战”使罕见病走进大众视野。近年来，罕见肿瘤的新药研发也越来越受到关注：2019年2月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年度报告将罕见肿瘤治疗进展列为2018年肿瘤学界的最大进展；2020年4月15日，《癌症》（Cancer）杂志发表了中国罕见肿瘤特刊。随着“精准医学”时代的来临，已经有研究探讨可应用于罕见肿瘤的分子靶向药物，在“同病异治、异病同治”理念下，各类篮子和伞式试验的开展将有助于筛选出有潜在应用价值的药物，例如已经在其他实体瘤中广泛应用的KRAS、EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK1、HER2、BRAF、PI3KCA、AKT、MET等驱动基因靶点药物。

 

 

今年ASCO大会上，各类肿瘤新药研究呈“井喷”状态，除了针对特异靶点的靶向药物以外，还有“魔术子弹”抗体偶联药物（ADC）、免疫检查点抑制剂（ICI）等，而且不乏针对罕见肿瘤的靶向和免疫治疗的探索，尤其是免疫治疗的广谱性，以及在延长生存等方面的优势，使其成为罕见肿瘤的重要治疗选择。

 

 

根据RARECARE定义和分类，罕见肿瘤主要包括儿童肿瘤、血液罕见肿瘤、肉瘤、罕见胸部肿瘤、神经内分泌瘤、头颈肿瘤、中枢神经系统肿瘤、罕见女性生殖系统肿瘤、罕见尿路和男性生殖系统肿瘤、分泌腺肿瘤、消化系统罕见肿瘤、罕见皮肤肿瘤及非皮肤黑色素瘤等。以下总结2022年ASCO报道的罕见肿瘤研究进展。

 

 

一项对222例唾液腺癌患者的唾液样本进行ctDNA和基因检测的分析显示，最常见的突变基因为TP53、PIK3CA、ERBB2、ATM、EGFR、HRAS，提示唾液腺癌患者可能从这些靶点药物的治疗中获益。其他几项临床试验初步验证了这一猜想，例如：1/2期LIBRETTO-001研究中，RET抑制剂selpercatinib用于RET融合阳性实体瘤的ORR为44%，其中有4例为唾液腺癌；2期RANGAR研究中，FGFR-TKI厄达替尼用于5例携带FGFR改变（FGFRalt）的唾液腺癌患者，ORR为100%；2期KCSG HN18-08/KM11研究中，曲妥珠单抗生物类似药Herzuma联合新型多西他赛Nanoxel治疗复发或转移性涎腺导管癌的ORR为67%；2期篮子试验JUPITER中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗用于HER2扩增实体瘤（其中12.3%为涎腺导管癌）的ORR为22.5%；此外，一项帕博利珠单抗联合培美曲塞治疗复发或转移性唾液腺恶性肿瘤的2期研究正在进行中，期待相关研究结果的报道。

 

 

 

一项纳武利尤单抗治疗复发性IDH突变高级别胶质瘤的2期试验是首个ICI单药治疗此类患者的研究，尽管最佳缓解率（BOR）仅为56.4%，中位PFS和OS分别为1.84个月和14.7个月，未达到研究主要终点，但纳武利尤单抗耐受性良好，在部分患者中具有长期缓解，支持其联合抗VEGF、IDH等靶向治疗。另一项研究汇总了靶向树突状细胞的巨细胞病毒疫苗（CMV pp65）治疗胶质母细胞瘤的3个临床试验，结果显示临床试验结果具有可重复性，ATTAC-Td处理组和ATTAC-GM的5年OS率分别为33.3%和36.4%。这些免疫疗法在脑胶质瘤中展现了潜在的治疗价值。

 

 

 

在2a期MiST4研究中，共有26例复发性恶性间皮瘤（MM）患者接受了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，结果显示12周和24周的疾病控制率分别为53.8%和23.1%，PR率和SD率分别为3.8%和69.2%，初步显示了免疫联合抗血管生成疗法对MM的抗肿瘤活性。另一项来自上海第十人民医院和上海孟超肿瘤医院的1期研究，采用可以分泌PD-1纳米抗体并靶向间皮素的CAR-T疗法（PD-1-mesoCAR-T）治疗恶性胸膜/腹膜间皮瘤，可获得33.3%的ORR，其中PD-L1阳性患者的ORR达66.7%。而1期AMBER研究则采用TIM抑制剂cobolimab联合纳武利尤单抗或dostarlimab治疗晚期实体瘤（其中队列1C含有腹膜间皮瘤患者），结果显示该联合方案的耐受性良好，ORR为42.9%（3/7）。

 

 

一项回顾性研究分析了24例接受帕博利珠单抗单药治疗的弥漫性恶性腹膜间皮瘤（DMPM）患者，结果显示BOR为17%，中位PFS和OS分别为4.9个月和20.9个月，而且体系BAP1突变、PD-L1表达阳性、非上皮样组织学与治疗缓解没有相关性。该研究表明帕博利珠单抗在PD-L1非选择性DMPM患者中具有治疗活性。

 

 

胸腺上皮肿瘤（TETs）患者免疫失调的发病机制仍未完全阐明。一项来自意大利的研究招募了29例TETs或Good综合征（GS）患者，在有自身免疫性疾病的患者中，表现出更高的白细胞水平、循环IL-15水平、VEGF、IP-10、GM-CSF、IL-6和MIP-1α水平。该研究为更好地了解TETs患者的免疫表现以及相关免疫疗法的开发奠定了基础。

 

 

一项单中心的病例系列研究，回顾了包括局限性或转移性骨肉瘤、尤因肉瘤的患者，接受了包括纳武利尤单抗联合仑伐替尼、卡博替尼、帕唑帕尼等TKI，结果显示不同ICI＋TKI的BOR、PFS或OS均优于以往治疗。ATLAS-IT-04研究则是一项使用LTX-315溶瘤肽疗法用于转移性软组织肉瘤的研究，在4例接受LTX-315瘤内注射和TILs过继细胞治疗的患者中，均达到SD，且耐受性良好。一项2期研究将伊匹木单抗、纳武利尤单抗和曲贝替定作为完全软组织肉瘤的一线治疗，ORR和DCR分别为21.6%和87.5%，中位PFS和OS分别为7个月和14个月，显示出比当前标准一线化疗更好的潜力。另一项来自西班牙肉瘤研究小组（GEIS）的转化研究显示，在晚期软组织肉瘤以免疫治疗为基础的治疗中，EZH2低表达与更好结局相关，支持EZH2抑制剂联合免疫疗法的进一步探索。一项使用MDM2/p53抑制剂alrizomadlin联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤，其中15例脂肪肉瘤患者的DCR达到80%。

 

 

2期GALLANT研究采用吉西他滨、阿霉素、多西他赛节拍给药的方式，并联合纳武利尤单抗作为晚期软组织肉瘤的二/三线治疗，DCR达到88.4%，中位PFS和OS分别为4.6个月和6.2个月，且安全性良好。另一项使用INT230-6瘤体内注射（具有抑制肿瘤细胞和刺激抗原呈递、T细胞募集的双重作用）与伊匹木单抗联合治疗难治性软组织肉瘤的2期研究显示，INT230-6单药和联合伊匹木单抗的DCR分别为56%和80%，1年OS率分别为60%和88%。中山大学肿瘤防治中心报道一项使用TCR-T细胞免疫疗法TAEST16001治疗晚期软组织肉瘤的1期研究显示，ORR为41.7%，DOR为14.1个月，表现了良好的抗肿瘤活性和耐受性。

 

 

 

转移性默克尔细胞癌（MCC）ICI治疗的最佳持续时间尚不清楚，一项回顾性研究显示延长抗PD-1治疗的持续时间（超过2年）、降低给药频率（每2-3个月）仍可以获得良好的疗效，3年PFS率达到100%。另一项回顾性研究则分析了13例PD-1/L1治疗失败的患者，采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫联合治疗，结果显示疗效有限，中位PFS和OS为1.3个月和4.7个月。此外，一项纳武利尤单抗＋他克莫司＋泼尼松±伊匹木单抗治疗肾移植晚期皮肤癌患者的前瞻性研究显示，纳武利尤单抗增强了一些患者的肿瘤免疫细胞浸润，但不足以介导肿瘤消退，而加入伊匹木单抗可增强抗肿瘤免疫，介导肿瘤消退。

 

 

总之，罕见肿瘤的诊治缺乏临床研究和临床经验，难以形成系统的诊疗指南，需要通过更多的多中心、多学科协作研究，为罕见肿瘤提供更多有效的“孤儿药”。此外，在精准医学的时代背景下，罕见肿瘤的分子靶向治疗和免疫治疗可以借鉴其他常见肿瘤的临床研究结果，尤其是免疫治疗的广谱性将成为罕见肿瘤的重要治疗选择。

 

参考文献：

 

[1]Circulating tumor DNA profiling and serial analysis in salivary gland carcinomas reveal unique mutational subsets and actionable alterations.ASCO 2022，abstr 6097

 

[2]Vivek Subbiah，et al.Tumor agnostic efficacy of selpercatinib in patients with RET fusion+solid tumors:A global，multicenter，registrational trial update(LIBRETTO-001).ASCO 2022，abstr 3094

 

[3]Yohann Loriot，et al.Tumor agnostic efficacy and safety of erdafitinib in patients(pts)with advanced solid tumors with prespecified fibroblast growth factor receptor alterations(FGFRalt)in RAGNAR:Interim analysis(IA)results.ASCO 2022，abstr 3007

 

[4]Jiyun Lee，et al.Phase II study of trastuzumab-pkrb and docetaxel anhydrous combination therapy in recurrent or metastatic salivary ductal carcinomas(KCSG HN18-08/KM11).ASCO 2022，abstr 6018

 

[5]Sadakatsu Ikeda，et al.Primary results from JUPITER，a phase 2 basket trial of combination therapy with trastuzumab and pertuzumab in patients with HER2-amplified solid tumors.ASCO 2022，abstr 3131

 

[6]Katharine Andress Rowe Price，et al.A phase II study of pemetrexed and pembrolizumab in recurrent and/or metastatic salivary gland malignancies.ASCO 2022，abstr TPS6111

 

[7]Caroline Dehais，et al.Revolumab:A phase II trial of nivolumab in recurrent IDH-mutant high-grade gliomas.ASCO 2022，abstr 2048

 

[8]John H.Sampson，et al.Reproducibility of outcomes in sequential trials using CMV-targeted dendritic cell vaccination for glioblastoma.ASCO 2022，abstr 2005

 

[9]Dean Anthony Fennell，et al.Atezolizumab and bevacizumab in patients with relapsed mesothelioma:MIST4—a phase IIa trial with cellular and molecular correlates of efficacy.ASCO 2022，abstr 8560

 

[10]Qing Xu，et al.Phase I clinical safety and preliminary efficacy of PD-1-mesoCAR-T cells in the treatment of malignant pleural/peritoneal mesothelioma.ASCO 2022，abstr 8559

 

[11]Gerald Steven Falchook，et al.Phase 1 trial of TIM-3 inhibitor cobolimab monotherapy and in combination with PD-1 inhibitors nivolumab or dostarlimab(AMBER).ASCO 2022，abstr 2504

 

[12]Xiao Wang，et al.Clinical activity of pembrolizumab monotherapy in diffuse malignant peritoneal mesothelioma.ASCO 2022，abstr 8557

 

[13]Rocco Morra，et al.Immunological signature of patients with thymic epithelial tumors.ASCO 2022，abstr 8589

 

[14]Nupur Mittal，et al.Checkpoint inhibitor and multireceptor tyrosine kinase inhibitor combination in relapsed refractory sarcomas:A single institution series.ASCO 2022，abstr 11529

 

[15]Morten Nielsen，et al.LTX-315 and adoptive cell therapy using tumor-infiltrating lymphocytes in patients with metastatic soft tissue sarcoma.ASCO 2022，abstr 11567

 

[16]Erlinda Maria Gordon，et al.Five-year results of a phase 2 trial using ipilimumab(I)，nivolumab(N)，and trabectedin(T)for previously untreated advanced soft tissue sarcoma(NCT03138161).ASCO 2022，abstr 11573

 

[17]David Silva Moura，et al.Prognostic value of EZH2 expression for immunotherapy-based schemes in advanced soft-tissue sarcoma:A translational research from Spanish Group of Research on Sarcoma(GEIS).ASCO 2022，abstr 11549

 

[18]Meredith McKean，et al.Newly updated activity results of alrizomadlin(APG-115)，a novel MDM2/p53 inhibitor，plus pembrolizumab:phase 2 study in adults and children with various solid tumors.ASCO 2022，abstr 9517

 

[19]Matthew Ingham，et al.INT230-6 monotherapy and in combination with ipilimumab(IPI)across a broad spectrum of refractory soft tissue sarcomas(STS)[Intensity IT-01;BMS#CA184-592].ASCO 2022，abstr 11515

 

[20]Xing Zhang，et al.Phase I clinical trial to assess safety，pharmacokinetics(PK)，pharmacodynamics(PD)，and efficacy of NY-ESO-1–specific TCR T-cells(TAEST16001)in HLA-A*02:01 patients with advanced soft tissue sarcoma.ASCO 2022，abstr 11502

 

[21]Lisa May Ling Tachiki，et al.Extended duration of anti-PD-1 therapy，using reduced frequency dosing，in patients with advanced melanoma and Merkel cell carcinoma.ASCO 2022，abstr 2588

 

[22]Sophia Z.Shalhout，et al.A retrospective study of ipilimumab plus nivolumab in anti–PD-L1/PD-1-refractory merkel cell carcinoma.ASCO 2022，abstr 9521

 

[23]Kara M.Schenk，et al.Nivolumab(NIVO)+tacrolimus(TACRO)+prednisone(PRED)+/-ipilimumab(IPI)for kidney transplant recipients(KTR)with advanced cutaneous cancers.ASCO 2022，abstr 9507

 

 

焦顺昌教授

 

主任医师、教授、博士生导师

 

解放军总医院肿瘤内科

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

 

CSCO罕见肿瘤专家委员会候任主委

 

中国研究型医院学会肿瘤学专委会主任委员

 

中华医学会肿瘤学分会常务委员

 

中华医学会肿瘤内科专家委员会主任委员